[发明专利]结合CD3和PSMA的异二聚抗体有效

专利信息
申请号: 201680071544.4 申请日: 2016-12-07
公开(公告)号: CN108699136B 公开(公告)日: 2022-03-18
发明(设计)人: G·莫尔;J·德斯加尔莱斯;S·楚 申请(专利权)人: XENCOR股份有限公司
主分类号: C07K16/10 分类号: C07K16/10;C07K16/28;C07K16/30
代理公司: 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038 代理人: 张小勇
地址: 美国加*** 国省代码: 暂无信息
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摘要:
搜索关键词: 结合 cd3 psma 异二聚 抗体
【说明书】:

发明是针对结合CD3和PSMA的异二聚抗体。

优先权声明

本申请要求2015年12月7日提交的美国临时申请号62/264,261和2016年4月19日提交的美国临时申请号62/324,823的优先权,所述临时申请以全文引用的方式明确并入。

技术领域

本公开涉及用于治疗癌症(例如,前列腺癌)的方法和组合物。

背景技术

基于抗体的治疗剂已经成功地用于治疗多种疾病,包括癌症和自体免疫/发炎病症。然而,仍然需要对这一类药物的改善,特别是关于增强其临床功效。正在探索的一种途径是将额外和新颖的抗原结合位点工程改造至基于抗体的药物中以使得单一免疫球蛋白分子共啮合两种不同抗原。啮合两种不同抗原的这类非原生或替代的抗体格局常常被称作双特异体。因为抗体可变区(Fv)的相当大的多样性使得有可能产生识别几乎任何分子的Fv,所以双特异体产生的典型方法是将新的可变区引入抗体中。

已经探索了许多替代的抗体格局用于双特异性靶向(Chames和Baty,2009,《单克隆抗体(mAbs)》1[6]:1-9;Holliger和Hudson,2005,《自然生物技术(NatureBiotechnology)》23[9]:1126-1136;Kontermann,《单克隆抗体(mAbs)》4(2):182(2012),其全部以引用的方式明确并入本文中)。最初,通过融合各自产生单一单克隆抗体的两种细胞系来制造双特异性抗体(Milstein等,1983,《自然(Nature)》305:537-540)。尽管所得杂交杂交瘤或四源杂交瘤确实产生双特异性抗体,但这些抗体仅仅是微小的群体,并且需要大量的纯化来分离所需抗体。针对此的工程改造解决方案是使用抗体片段以制造双特异体。因为这类片段缺乏全长抗体的复杂四级结构,所以可变轻和重链可以在单一基因构建体中连接。已经产生了许多不同形式的抗体片段,包括双体抗体、单链双体抗体、串联scFv以及Fab2双特异体(Chames和Baty,2009,《单克隆抗体(mAbs)》1[6]:1-9;Holliger和Hudson,2005,《自然生物技术(Nature Biotechnology)》23[9]:1126-1136;以引用的方式明确并入本文中)。虽然这些格局可以在细菌中以高水平表达并且归因于其小尺寸可以具有有利的穿透效益,但其在体内快速清除并且可以呈现与其生产和稳定性有关的制造障碍。这些缺点的主要原因在于抗体片段通常缺乏具有其相关功能特性的抗体的恒定区,所述特性包括更大尺寸、高稳定性以及结合至各种Fc受体和配体,这些受体和配体在血清中维持长半衰期(即,新生儿Fc受体FcRn)或充当用于纯化(即,蛋白A和蛋白G)的结合位点。

最近的工作已经尝试通过将双重结合工程改造至全长抗体样格局中来解决基于片段的双特异体的不足(Wu等,2007,《自然生物技术(Nature Biotechnology)》25[11]:1290-1297;USSN12/477,711;Michaelson等,2009,《单克隆抗体(mAbs)》1[2]:128-141;PCT/US2008/074693;Zuo等,2000,《蛋白质工程(Protein Engineering)》13[5]:361-367;USSN09/865,198;Shen等,2006,《生物化学杂志(J Biol Chem)》281[16]:10706-10714;Lu等,2005,《生物化学杂志(J Biol Chem)》280[20]:19665-19672;PCT/US2005/025472;以引用的方式明确并入本文中)。这些格局克服了抗体片段双特异体的一些障碍,主要原因在于其含有Fc区。这些格局的一个显著缺点在于因为其在同二聚恒定链的顶部建立新的抗原结合位点,所以结合至新的抗原始终是二价的。

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