[发明专利]用于艰难梭状芽胞杆菌感染的4,6-二(邻硫代磷酸盐)-肌醇-1,2,3,5-四-邻硫酸盐

说明书

本发明涉及肌醇双硫代磷酸盐‑四硫酸盐，其特别用于治疗与艰难梭状芽胞杆菌感染相关的症状。

本发明涉及4,6-二(邻硫代磷酸盐)-肌醇-1,2,3,5-四-邻硫酸盐及其作为艰难梭状芽胞杆菌毒素的肠溶活化剂在预防和治疗与艰难梭状芽胞杆菌感染相关的中毒症状中的应用。

背景技术

艰难梭状芽胞杆菌的感染可导致严重的、甚至威胁生命的腹泻。症状是由艰难梭状芽胞杆菌合成的两种毒素TcdA和TcdB引起的。该毒素可以进入结肠内壁上的细胞，在那里它们被胞质内肌醇六磷酸盐(IP6)活化并发挥其毒性作用。一种建议的治疗干预措施是在结肠腔的细胞外空间中活化毒素。活化的毒素不再能够进入结肠细胞，并且在结肠腔内它们不能发挥其毒性作用。因此，结肠腔内毒素的活化使毒素对受影响的患者无害。

IP6不能用于治疗干预，因为它在结肠腔中由于高浓度的钙而沉淀。

WO2013045107A1显示了PEG-修饰的肌醇磷酸盐化合物和混合的肌醇磷酸盐-硫酸盐化合物及其在艰难梭状芽胞杆菌毒素活化中的应用。其中所示化合物的活性是有希望的，不过，对其中相关结果的改进将是有利的。因此，本发明要解决的问题在于提供在高钙浓度下表现出更强活性的艰难梭状芽胞杆菌活化剂。

这一问题通过独立权利要求的主题来解决。

发明内容

在对WO 2013045107A1中首次显示的化合物类的研究期间，令人惊讶地发现一个小子类的混合的肌醇四硫酸盐-双硫代磷酸盐化合物在效果上远优于先前研究的混合硫酸盐-磷酸盐化合物(参见图1)。

根据本发明的第一方面，提供了由通式(I)表征的化合物：

其中，六个X中的两个是OPSO₂^2-，其余的X是OSO₃^-。

式I中的直线旨在表明单个环碳原子的立体化学不明确。该式旨在涵盖任何非对映异构体。

在某些实施方式中，所述化合物由通式(IIa)或(IIb)表征：

根据本发明的第二方面，提供了式(I)、(II)、(IIa)或(IIb)规定的化合物，其用作治疗或预防疾病的药物。

根据本发明的第三方面，提供了式(I)、(IIa)或(IIb)规定的化合物，其用于治疗或预防艰难梭状芽胞杆菌感染，或用于治疗或预防与艰难梭状芽胞杆菌感染相关的症状。

本发明的化合物不需要穿透哺乳动物或细菌膜才具有活性。另外，本发明的化合物不会对艰难梭状芽胞杆菌产生选择性压力，从而避免了与耐药性有关的问题。

根据本发明的第四方面，提供了包含由式(I)、(IIa)或(IIb)规定的化合物的剂型，其特别用于治疗或预防艰难梭状芽胞杆菌感染，或用于治疗或预防与艰难梭状芽胞杆菌感染相关的症状。

在某些实施方式中，该剂型是口服制剂，特别是片剂、胶囊、锭剂、粉末、溶液或糖浆。

根据本发明的替代性方面，提供了作为药物的如本发明上述方面所述的化合物，特别是作为配制用于预防或治疗与艰难梭状芽胞杆菌感染相关的症状的药物。

在某些实施方式中，该药物单独包含如本发明上述方面所述的化合物，或包含该化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

该药物可以单独施用或与一种或多种治疗剂组合施用，特别是与抗菌性药物组合施用，更特别地与选自包含(作为非限制性实例)甲硝哒唑、万古霉素或非达霉素的组中的抗菌性药物组合施用。