[发明专利]依氟鸟氨酸和舒林酸，固定剂量的组合制剂

说明书

本文提供了药学上有效量的依氟鸟氨酸与药学上有效量的舒林酸的固定剂量组合制剂。还提供了这些制剂的使用方法和制造方法。

本申请要求以下申请的优先权权益：2015年10月30日提交的美国临时申请第62/248,810号、2016年7月6日提交的美国临时申请第62/358,698号、2016年10月28日提交的欧洲申请第16306429.8号，以及2016年10月28日提交的欧洲申请第16306430.6号，通过引用将上述申请中的每一个整体专门并入本文。

背景技术

1.技术领域

本发明大体上涉及癌症生物学和医学领域。具体而言，涉及用于预防和治疗癌的组合物。

2.相关技术的描述

癌细胞能共同选择多种途径以满足其对特定代谢物增加的需求(Vander Heiden，2011)。非甾体抗炎药(NSAID)，包括阿司匹林、布洛芬、吡罗昔康(Reddy et al.，1990；Singh et al.，1994)、吲哚美辛(Narisawa，1981)和舒林酸(Piazza et al.，1997；Rao etal.，1995)，在AOM处理的大鼠模型中有效抑制结肠癌变。舒林酸砜是NASAID舒林酸代谢物，尽管缺乏COX抑制活性，但仍然诱导肿瘤细胞凋亡(Piazza et al.，1995；Piazza et al.，1997b)，并在几种啮齿动物癌变模型中抑制肿瘤发展(Thompson et al.，1995；Piazza etal.，1995，1997a)。

α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)是鸟氨酸脱羧酶(ODC)的酶激活的不可逆抑制剂，并导致腐胺及其衍生物亚精胺的细胞内浓度耗尽(Pegg，1988)。在实验动物模型中，DFMO是癌变的有效抑制剂，其在预防许多器官的致癌物诱导的上皮癌(包括结肠的那些)中尤其有效(Weeks et al.，1982；Thompson et al.，1985；Nowels et al.，1986；Nigro et al.，1987)。

将癌症化学预防研究转化为临床实践的主要障碍是边际药剂效力和超出效益的毒性(Psaty and Potter，2006；Lippman，2006)。例如，已经在结肠直肠腺瘤(CRA)患者中证实了长期每日口服D，L-α二氟甲基鸟氨酸(DFMO，依氟鸟氨酸)和舒林酸的多胺抑制组合的显著疗效(Meyskens et al.，2008)，然而，治疗与轻度的亚临床耳毒性相关(McLaren etal.，2008)，以及在具有高基线心血管风险患者中与更多的心血管事件有关(Zell et al.，2009)。

与定期施用许多单独剂量的两种或更多种药物相反，共同施用单位剂型中的两种或更多种活性药物成分的便利性已经在制药领域中得到认可，并且描述于美国专利第6,428,809号和第6,702,683号中。对患者和临床医生的潜在优势包括(1)最小化或消除局部和/或全身副作用；(2)更有效地治疗并存的疾病状况；(3)改善多重用药；(4)患者对整体疾病管理的依从性更好，这反过来可由于减少拜访医生的次数、减少住院和提高患者舒适度而导致成本降低。将两种或更多种制剂组合或共同配制成单一剂型的固定剂量组合产品可用于需要改善临床效果、增强患者依从性和简化剂量给药的多药治疗方案。然而，即使对于单一活性药物成分(API)制剂而言，固体口服剂型的药物产品的开发在研究和开发水平以及商业制造水平上都是复杂的。对于多种API，预计会有其他复杂因素，包括(1)药物药物相互作用，(2)药物-赋形剂相互作用，(3)同时释放曲线，(4)差异释放曲线和(5)每种药物成分的混合均匀性。鉴于这些障碍，开发具有与单一实体药物产品相同或相似释放曲线的固定剂量组合特别代表着重大挑战。克服一些或全部这些挑战的依氟鸟氨酸和舒林酸的固定剂量组合，对于有效治疗和/或预防多种疾病或病症包括家族性腺瘤息肉病(FAP)具有显著的潜在影响。

发明内容