[发明专利]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类似物、其晶型、其中间体及其制备方法

说明书

本文公开了一种吡啶并[1,2‑a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。

技术领域

本发明涉及一种吡啶并[1，2-a]嘧啶酮类似物的晶型及其制备方法和中间体。

背景技术

PI3K通路是人体癌细胞中最常发生变异的地方，可导致细胞的增殖、活化、放大信号。

PI3K激酶(磷脂酰肌醇3-激酶，phosphatidylinositol-3-kinase，PI3Ks)属于脂质激酶家族，能够磷酸化磷脂酰肌醇的肌醇环3’-OH端，其为一种由调节亚单位p85或p101和催化亚单位p110组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4，5-二磷酸(phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate，PIP2)磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸(phosphatidylinositol 3，4，5-trisphosphate，PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。因此，抑制磷酸酯酰肌醇3激酶，可以影响PI3K通路，从而抑制癌细胞的增殖与活化。

肿瘤抑制基因PTEN(phosphatase and tension homolog deleted onchromosome ten)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而实现PI3K/Akt信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中频繁发生以及PTEN在癌症中缺失等都提示PI3K与肿瘤发生的密切关系。

发明内容

本发明提供了化合物1的制备方法，

其包含如下步骤：

其中，

X选自Cl或Br；

碱C选自吡啶、2，6-二甲基吡啶、Et₃N、4-DMAP、LiOH、Cs₂CO₃或K₂CO₃；

溶剂c选自吡啶、二氯甲烷、甲苯、乙腈、丙酮、DMF或THF；

化合物7与化合物8的摩尔比为1∶1～3；

化合物7与碱C的摩尔比为1∶1～3。

本发明的一些方案中，上述化合物7与化合物8的摩尔比为1∶1.2～1.6。

本发明的一些方案中，上述化合物1的制备包括如下步骤，

其中，

碱A选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或氢氧化钠；

溶剂a选自DMF、DMSO或NMP。

其中，2-二甲氨基氯乙烷或2-二甲氨基溴乙烷可以其盐的形式应用，例如2-二甲氨基氯乙烷盐酸盐或2-二甲氨基溴乙烷盐酸盐。

本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷(或其盐酸盐)或者2-二甲氨基溴乙烷(或其盐酸盐)的摩尔比为1∶1～2。

本发明的一些方案中，上述化合物5与2-二甲氨基氯乙烷(或其盐酸盐)或者2-二甲氨基溴乙烷(或其盐酸盐)的摩尔比为1∶1.1～1.3。

本发明的一些方案中，上述化合物1的制备包括如下步骤，

其中，

碱B选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钡、磷酸钾、碳酸铯、氟化钾、氟化铯、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、醋酸钾或醋酸钠；