[发明专利]2型多巴胺能受体激动剂在治疗由血管内皮生长因子水平升高导致状况的用途

说明书

本发明涉及一种2型多巴胺能受体激动剂在治疗因血管内皮生长因子(VEGF)升高而引起的眼部疾病中的应用，特别是使用多巴胺能D2受体激动剂卡麦角林在治疗或预防因血管渗透压增加及其血管生成而引起的视网膜疾病。

本发明涉及2型多巴胺能受体激动剂在治疗由血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor,VEGF)水平升高引起的眼部疾病中的用途，特别是治疗或预防由血管的渗透性增加及其血管生成引起的视网膜疾病。

眼部疾病存在血管渗透性的增加及其血管生成，这些眼部疾病包括多种疾病，主要涉及视网膜病变，例如糖尿病性黄斑水肿，糖尿病性视网膜病变，与年龄相关的黄斑变性，视网膜动脉阻塞或视网膜静脉阻塞。

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)会在患有慢性糖尿病以及伴有糖尿病性视网膜病变晚期表现的患者中发展。DME在约14％的糖尿病患者中发生。DME发生的频率取决于视网膜病变的阶段、糖尿病类型和持续时间。有25年以上糖尿病史的经胰岛素治疗的1型和2型糖尿病患者有30％会有DME发生，口服用抗糖尿病药的2型糖尿病患者有15％会有DME发生。黄斑中心产生1dd(视神经乳头直径)内的液体或硬渗出液被确定为糖尿病性黄斑水肿的产生。

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是目前发达国家最常见的致盲原因。这是糖尿病患病率在这些国家升高的结果。2002年WHO调查发现糖尿病性视网膜病变是使全世界180万人(4.8％)致盲的原因。在美国每年DR是使约1.2-2.4万糖尿病患者失去光明的原因。从临床医学角度来讲DR有几种变体，例如非增殖性视网膜病变，前增殖性视网膜病变，糖尿病性视网膜病，增殖性视网膜病变和晚期糖尿病视网膜病变。在大多数情况下，视网膜的水肿伴随着病理血管的增殖。

年龄相关的黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是50岁以上成人失明的主要原因。人口中的发生率为8.8％，女性患病率更高，随着年龄的增加其发生率增加，并且影响大约28％的75岁以上的人群。AMD影响全球5000万人。由于人口老龄化，AMD的问题增加，45岁以上的人群中约10％受到该疾病的危害。所谓的干型AMD占AMD病例的90％，并引起黄斑内萎缩病变和视力的逐步丧失。在10％的患有AMD的患者存在湿性(渗出性)AMD，使视网膜和脉络膜血管(脉络膜新生血管，choroidal neovascularization,CNV)癌化，并导致视觉快速恶化或失明。

视网膜动脉阻塞或其支脉阻塞是相对罕见的情况。它有使人快速无痛地丧失视力的特点。如果能快速处理血管阻塞，会实现视觉的完整或部分恢复。中心视网膜动脉阻塞的并发症之一是眼组织中的病理血管的增殖。

当中心视网膜静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)或其分支视网膜静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)时视网膜血管会发生阻塞。它导致不同种类的视觉退化。CRVO和BRVO是视网膜的第二最常见的血管疾病。带有局部缺血的血管阻塞比没有局部缺血的血管阻塞罕见些。在40岁以上的人群中每1000人中约有2个病例发病率，在64岁以上的人群中每1000人中有5个以上病例的发病率。与中央视网膜动脉阻塞一样，在视网膜静脉阻塞的情况下，可发生远期并发症，涉及在视网膜和诸如内房角度或虹膜的其它眼组织中的病理血管的癌化。

血管内皮生长因子(VEGF)在血管渗透性增加和血管生成中的功能

VEGF是包括一组物质的一组细胞因子，包括：VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，VEGF-F和PIGF(placental growth factor,胎盘生长因子)。VEGF细胞因子经特异性受体起作用。目前已知其几种类型：VEGFR-1，VEGFR-2，FLK-1，VEGFR-3。VEGF与受体结合触发化学反应的级联，最终导致血管渗透性的增加以及对血液和淋巴管上皮细胞的增殖和迁移的刺激。内皮迁移细胞产生的管状结构是新血管的萌芽。