[发明专利]消散素E1的全合成方法

说明书

本发明提供消散素E1(RvE1)的全化学合成方法。

技术领域

本发明提供消散素(Resolvin)E1(RvE1)的全化学合成的方法。

缩写：CAN，乙腈；BAIB，双乙酰氧基碘苯；CSA，樟脑磺酸；DCM，二氯甲烷；DIBAL/DIBAL-H，二异丁基氢化铝；DIPEA，N,N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲氨基吡啶；DMF，二甲基甲酰胺；EA，乙酸乙酯；HMPA，六甲基磷酰胺；Im，咪唑；KHMDS，双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(六甲基二硅氮烷钾)；LDA，二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)；NaHMDS，双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；PCC，氯铬酸吡啶鎓(pyridinium chlorochromate)；PG，保护基团；p-Tosyl，对甲苯磺酰基；p-TSA，对甲苯磺酸；py，吡啶；rt，室温；RvE1，消散素E1；TBAF，四正丁基氟化铵；TBDMS，叔丁基二甲基甲硅烷基；TBDMSCl，叔丁基二甲基氯硅烷；TBDPS，叔丁基二苯基甲硅烷基；TBDPSCl，叔丁基二苯基氯硅烷；TBS，叔丁基二甲基甲硅烷基；TBSCl，叔丁基二甲基氯硅烷；TEA，三乙胺；TEMPO，2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基；THF，四氢呋喃；TMS，三甲基甲硅烷基。

背景技术

消散素E1(RvE1；5(S),12(R),18(R)-三羟基-6Z,8E,10E,14Z,16Z-二十碳-五烯酸)为ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)的氧化代谢物。RvE1是内源性脂质介质，并且在愈合阶段期间在局部炎症中被识别。RvE1在包括腹膜炎和视网膜病的多种动物模型中减少炎症，并且阻断人类嗜中性粒细胞跨内皮细胞迁移。

由于其在天然来源中的有限的可获得性，设计RvE1的合成方法以评价其药物性质和作为抗炎症的潜力是非常重要的。此类方法也能够设计RvE1类似物。

最近的出版物(Allard等，Tetrahedron Letters 2011,52,2623-2626；Ogawa和Kobayashi,Tetrahedron Letters,2009,50(44),6079-6082)描述了RvE1的全合成；然而，这些方法不适用于医药用途的商业制造。

发明内容

一方面，本发明提供用于制备RvE1的各种合成途径。

本文公开的合成路线，包括涉及的所有化合物的全部化学结构，示于以下附录方案1-19中，其中涉及的各种起始化合物、中间体和产物在本文中由阿拉伯数字1-48、51-56、59、61、62、64、65和68-73表示。RvE1(以其钠盐的形式)在本文中表示为化合物30。

合成的化合物/中间体中的一些是已知的；然而，其中一些是新的。另一方面，本发明因此提供用作本文公开的合成中的中间体的新化合物7、8、10、13、14、15、19、20、21、23、28、29、38、39、40、41、42、47、54、59、61、65、68、69、70、71、72和73。

具体实施方式

一方面，本发明提供RvE1(化合物30)的全化学合成的方法，即步骤。

一个具体的此方面，本发明提供由化合物28开始合成RvE1的方法，所述方法如方案1所示进行并且包括：(i)选择性除去化合物28的C12位和C18位的TBDPS保护基团，并且将6-7位的三键还原成烯键，由此得到化合物29；并且(ii)化合物29的C5位的被保护的羟基的脱乙酰化，以获得RvE1。在具体的非限制性实施方案中，化合物28的C12位和C18位的TBDPS保护基团通过在THF中用TBAF处理而除去；化合物28的6-7位的三键通过用活化的Zn处理而还原；并且化合物29的C5位的保护的羟基通过用NaOH处理而脱乙酰化。

用于RvE1的合成的化合物28可以，例如如方案2所示，通过化合物17与化合物22的反应，或通过化合物16与化合物23的反应来获得。