[发明专利]5-氮杂胞苷的糖部分甲硅烷基醚衍生物

说明书

本发明提供对代谢酶胞苷脱氨酶具有高稳定性的5‑氮杂胞苷或2’‑脱氧‑5‑氮杂胞苷的前药，以替代临床上作为包括骨髓增生异常综合征在内的各种骨髓肿瘤的治疗剂而使用的注射剂(5‑氮杂胞苷或2’‑脱氧‑5‑氮杂胞苷)。上述技术问题通过化学式(1)表示的化合物或其盐来解决(在所述化学式中，R是OR³基或氢原子，R¹、R²和R³各自是氢原子或由化学式(2)表示的甲硅烷基(在所述化学式中，R⁴、R⁵和R⁶各自是任选地具有取代基的烷基、任选地具有取代基的芳基或任选地具有取代基的芳基烷基)。并且，R¹、R²和R³不同时是氢原子)。

技术领域

本发明涉及对胞苷脱氨酶(一种代谢水解酶)具有显著稳定性且可以用作抗骨髓瘤剂5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷的前药的化合物。

背景技术

5-氮杂胞苷(又称为氮杂胞苷或者的产品名称)和2’-脱氧-5-氮杂胞苷(又称为地西他滨或的产品名称)分别具有以下化学结构。它们在本说明书中有时统称为“氮杂胞苷或5-氮杂胞苷”。已知这些氮杂胞苷通过在频繁分裂的细胞中在核酸生物合成期间掺入RNA或DNA中来抑制蛋白质合成和一些酶，并示出细胞毒性(专利文献1、2和非专利文献1)。

当掺入细胞的DNA中时，氮杂胞苷与DNA甲基转移酶不可逆地结合而引起酶抑制，在抑癌基因启动子区域确认形成有大量的胞嘧啶环5-甲基化体的高风险性骨髓增生异常综合征中，所述转移酶与胞嘧啶环的5-甲基化相关。结果是，促进抑癌基因的再活化并且因而已经在临床上用作对高风险性骨髓增生异常综合征显示出显著作用的治疗剂(5-氮杂胞苷或2’-脱氧-5-氮杂胞苷)(非专利文献2、3)。

然而，这些氮杂胞苷中的每一种均容易被胞苷脱氨酶(血液和肝脏中的一种代谢水解酶)失活(半衰期不到30分钟，非专利文献4)。作为目前的临床表现，它们难以有效地用作患有高风险性骨髓增生异常综合征的患者的治疗剂。因此，亟需相应的对策。

另一方面，羟基的甲硅烷基醚化预期能够降低化合物的沸点，因此在分析化学领域中用作气相色谱的样品的预处理方法(特别是羟基部分的三甲基甲硅烷基醚化，例如非专利文献5等)。此外，由于在温和条件下脱甲硅烷基化是可能的，因此也可以在有机合成化学中用作羟基的简单保护方法(非专利文献6～11)。

作为羟基的甲硅烷基醚化保护的应用，可以举出以下例子。即，为了将酰基选择性地引入5-氮杂胞苷的4-氨基中，首先，在三乙胺或吡啶等的存在下，使糖部分的所有羟基被三甲基甲硅烷基氯醚化成三甲基甲硅烷基。然后，使4-氨基被羧酸酐或酰氯酰化。之后，用含有乙酸的甲醇或者醇处理(非专利文献12、13)，从而将糖部分的三甲基甲硅烷基保护基团去除。

此外，在寻找药物的前药中对羟基的甲硅烷基醚化研究的实例可以给出如下。使在表面上具有羟基的有机聚合物与在分子内具有羟基的药物(如喜树碱、达沙替尼、吉西他滨等)通过二烷基甲硅烷基而交联，从而可以在酸性生理条件下，游离出相应的药物，而能够作为DDS(Drug Delivery System，药物递送系统)产品(非专利文献14)进行利用。此外，披露了如果对抗肿瘤剂多西他赛的2’-羟基进行烷基甲硅烷基醚化并形成纳米颗粒，则在酸性的生理条件下，能够作为游离出多西他赛的DDS产品而进行利用(非专利文献15)。

然而，在寻找5-氮杂胞苷的前药中，并没有研究糖部分羟基的甲硅烷基醚化的实例。此外，没有实例显示通过对胞苷的糖部分羟基进行甲硅烷基醚化而使其对胞苷脱氨酶(一种代谢水解酶)变得稳定。

关于胞苷的糖部分羟基的甲硅烷基醚化，已经报道了针对Ara-C或吉西他滨的糖部分羟基的各种烷基甲硅烷基醚化。然而，这些衍生物的稳定性和反应性尚未被披露，并且没有关于它们用作化学治疗剂的详细披露的实例(专利文献3、4)。

[现有技术文献]