[发明专利]长效钆基肿瘤靶向成像与治疗剂

说明书

本文公开了结合有螯合部分的烷基磷酸胆碱类似物，其中螯合部分螯合至钆。烷基磷酸胆碱类似物是具有下式的化合物：或其盐。R₁包含螯合至钆原子的螯合剂，a是0或1，n是12‑30的整数，m是0或1，Y是–H,–OH,‑COOH,‑COOX,‑OCOX或–OX，其中X是烷基或芳基烷基，R₂是‑N⁺H₃,‑N⁺H₂Z,‑N⁺HZ₂或‑N⁺Z₃，其中每个Z独立地为烷基或芳烷基，b是1或2。所述化合物可用于检测实体瘤或治疗实体瘤。在检测/成像应用中，钆发射可用磁共振成像检测到的信号。在医疗中，当暴露于超热中子时，钆发射肿瘤靶向带电粒子。

相关申请的交叉参考

本申请要求2015年11月6日提交的美国临时申请第62/252,218号的优先权，其完整内容通过参考纳入本文。

有关联邦资助研究或开发的声明

不适用。

发明领域

本公开总体涉及疾病治疗和医学诊断/成像。具体而言，本公开涉及：(a)含钆烷基磷酸胆碱类似物；(b)利用这样的化合物对肿瘤细胞进行检测/成像的方法；以及(c)相关放射治疗方法。

背景

我们先前展示了某些烷基磷酸胆碱类似物优先被恶性实体瘤(即实体瘤癌症)细胞吸收和保留。在通过参考完整纳入本文的美国专利公开第2014/0030187号中，Weichert等披露了用基础化合物18-(对碘苯基)十八烷基磷酸胆碱(NM404；参见图1)的类似物检测和定位以及治疗多种实体瘤癌症。例如，若碘部分是成像优化的放射性核素，如碘-124([¹²⁴I]-NM404)，则该类似物可用于成人实体瘤的正电子发射断层造影——计算机断层造影(PET/CT)，或者单光子发射计算机断层造影(SPECT)成像。或者，若碘部分是为了将治疗剂量的辐射递送至吸收类似物的实体肿瘤细胞而优化的放射性核素，如碘-125或碘-131([¹²⁵I]-NM404或[¹³¹I]-NM404)，则类似物可用于治疗实体肿瘤。

然而，目前还没有长效的计算机断层造影(CT)或磁共振(MR)成像剂，其能够成功靶定活体内的肿瘤细胞。两种程序都是在肾脏或肝脏排泄过程中用非特异性短效试剂通过与正常有机组织对比来进行癌成像。目前有多种放射性药物可供用于肿瘤成像，但它们受到以下限制：对恶性肿瘤来说是非特异性的，不能区分癌症和炎症，生物半周期短，与PET和SPECT扫描程式相关的空间分辨率通常较差。

因此，本领域需要用于MR扫描、CT扫描或同时用于这两种成像方法的肿瘤特异性试剂。相比于正电子发射试剂和PET扫描目前能达到的空间分辨率，这种用于MR或CT扫描的肿瘤特异性试剂至少有十倍的改善。

简述

本公开提供了新型钆(Gd)标记的磷脂化合物，其能够用作长效肿瘤特异性MR成像剂和用作中子俘获疗法剂。

本文公开的磷脂金属螯合化合物利用与多种螯合至钆原子的金属螯合剂之一组合的烷基磷脂载体。相较于非肿瘤细胞，所公开的金属螯合剂优先被恶性实体瘤细胞吸收。这种化合物的优先吸收使它们适合用作含Gd的MR造影/成像试剂，能用于恶性实体瘤检查/成像应用。不仅如此，所述化合物能用于治疗，具体是将用所述化合物作为造影剂获得的MR成像结果用于将体外射束辐射靶定到一个或多个实体瘤，或者用所述化合物促进针对肿瘤的中子俘获疗法。

第一方面，本公开包括具有下式的化合物：