[发明专利]联合抗菌组合物以及短疗程抗菌方案

说明书

本发明涉及抗菌剂利奈唑胺、贝达喹啉、普雷妥马尼(pretomanid)和任选地与吡嗪酰胺的联合治疗，用于在短疗程口服方案中治疗结核病。

发明领域

本发明整体涉及具有抗菌活性，并且更具体地来说具有抗结核特性的化合物的组合。具体地，其涉及抗菌剂利奈唑胺、贝达喹啉和普雷妥马尼(pretomanid)，和任选地与吡嗪酰胺的化学稳定的组合用于在短疗程口服方案中治疗结核病。

下文引用或列举的所有文献均通过引用明确地并入本文。

背景技术

结核分枝杆菌是结核病(“TB”)，一种破坏性传染病的病原体。据估计，全球每年约2百万TB患者死亡。不能适当治疗结核病已导致结核分枝杆菌的全球耐药性，从而使得一些药物无效。

每年约有50万多重耐药(MDR)结核病的新病例发生(1)。当前的建议要求用二线药物治疗至多到2年，其耐受性较差、具有毒性，与6个月的用于药物敏感性TB的所谓短疗程方案相比，更难以给药并且效果更差。包含至少6种药物(包括高剂量的较新氟喹诺酮类药物、注射剂、氯法齐明(CFZ)、吡嗪酰胺(PZA)和高剂量异烟肼(INH))的方案已经显示出在MDR-TB病例中作为有效的9个月方案的潜力，其具有最小的对二线药物的杆菌抗药性(2-4)。然而，这些方案施用起来仍然相当麻烦，并且在对氟喹诺酮类和/或可注射药剂的耐药性方面预期效果不佳(3)。

来自2个新类别的药剂最近获得了用于MDR-TB的有条件的注册审批：二芳基喹啉贝达喹啉(BDQ)和硝基咪唑衍生物迪拉马尼。除了一些已知赋予BDQ和CFZ之间交叉耐药性的突变之外(5，6)，这些药剂并不已知表现出与其它TB药物的交叉耐药性。最近报道，在TB的小鼠模型中，BDQ加上普雷妥马尼(PMD，原来称为PA-824)、进入3期临床试验的第二硝基咪唑，以及噁唑烷酮sutezolid(SZD，原来称为PNU-100480)的三药方案比利福平(RIF)、INH和PZA的一线方案具有更高的灭菌活性(7-10)。该三药组合比其两药组分中的任一种活性更高，从而指示SZD对重要的活性有所贡献。然而，SZD仅完成了其早期杀菌活性的单相2a试验(8)，并且不能保证其进一步的开发。

直到最近，利奈唑胺(LZD)曾是唯一市售的噁唑烷酮抗生素。其在对顽固性MDR-TB患者病例的挽救疗法方面有确证的疗效，但其使用受限于剂量和持续时间依赖的毒性。基于3种或更多种口服药剂(其中一种为LZD)的新型方案具有很少或没有预先存在的耐药性，其将提供更简单更普遍的有效方案。因此，本领域中需要比当前用于药物敏感性TB的一线方案更有效的新型方案，从而不受对现有药物耐药性的影响，缩短并简化对肺结核的治疗。

发明内容

本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的利奈唑胺、贝达喹啉和普雷妥马尼中的每一种，和任选地吡嗪酰胺，或上述每一种的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明还提供一种用于治疗结核病的方法，所述方法包括以下步骤：向对其有需要的患者施用治疗有效量的利奈唑胺、贝达喹啉和普雷妥马尼中的每一种，和任选地吡嗪酰胺，或上述每一种的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在本发明的一个实施方案中，在一至两个月之后从治疗方案中去掉利奈唑胺。在另一个实施方案中，利奈唑胺可在停药一至两周之后重新施用。

具体实施方案

应当理解本发明的说明已被简化以说明与清楚理解本发明相关的元素，同时为简明起见省略了见于典型的药物组合物中的许多其它元素。本领域技术人员将意识到其它元件和/或步骤是实施本发明所期望和/或需要的。然而，因为此类元素和步骤是本领域中所熟知的，并且因为其并不促进对本发明更好的理解，因此本文未提供对此类元素和步骤的讨论。本文的公开内容指向对本领域技术人员已知的此类元件和方法的所有此类变型和修改。此外，本文确定和示出的实施方式仅出于示例性的目的，并且在对本发明的描述中不旨在排他或受限制。