[发明专利]肝内胆汁淤积及相关肝疾病的治疗

说明书

本发明涉及在有需要的受试者中治疗肝内胆汁淤积或减少其风险的方法，包括给予受试者治疗有效量的组合物，从而在有需要的受试者中治疗肝内胆汁淤积或减少其风险，所述组合物包含含有胆汁酸去缀合/水解活性和/或7‑差向异构化活性的至少一种细菌物种或菌株。还提供用于这样的方法中的组合物。

发明领域

本发明一般涉及医学。更具体地，本发明涉及用于在处于发展妊娠肝内胆汁淤积的风险或具有妊娠肝内胆汁淤积的哺乳动物中益生菌干预的方法和产品。

发明背景

妊娠肝内胆汁淤积(ICP)为出现在妊娠晚期的疾病，伴随发痒(瘙痒)和胎儿并发症。其为最流行的妊娠特异性肝疾病，与增加的不良胎儿结果风险有关，包括早产和子宫内死亡。进一步地，ICP与增加的先兆子痫、甲状腺疾病、糖尿病和癌症风险有关。下列因素可能增加女性发展ICP的风险：

-具有ICP的近亲属。

-在先前的妊娠中经历ICP。

-孕育双胞胎、三胞胎等。(多胞胎妊娠)

-具有肝损伤历史。

-体外受精(IVF)治疗。

用于ICP的诊断标准随时间变化，已经包括临床黄疸、瘙痒的严重性和提高的胆汁酸水平。当今，用于诊断ICP的最适当的实验室参数为胆汁酸提高(≥ 10 µmol/L)组合未解释的瘙痒。

一种用于ICP患者的可用的药理学治疗为熊去氧胆酸(UDCA)。在一项对具有ICP的女性的双盲安慰剂对照的试验中，研究了UDCA治疗的效果。将130名女性随机化至UDCA治疗、地塞米松治疗或安慰剂治疗。瘙痒和胆汁淤积的生化标志物在包括时和治疗3周后分析。还登记胎儿并发症。UDCA治疗改善一些ICP生化标志物，无论疾病严重性如何，但仅在具有严重ICP (胆汁酸水平≥ 40 μmol/L)的患者中存在瘙痒的显著缓解和血清胆汁酸的显著减少，因此存在对更有效的治疗的需求。本发明意在解决此问题。

发明概述

本发明涉及用于在处于发展肝内胆汁淤积，包括但不限于妊娠肝内胆汁淤积的风险中或具有肝内胆汁淤积，包括但不限于妊娠肝内胆汁淤积的哺乳动物中益生菌干预的方法、用途和产品(或组合物)。

本发明涉及用于基于具有期需特征的某些细菌在哺乳动物中益生菌干预的方法、用途和产品(或组合物)。

本发明公开用于在处于发展妊娠肝内胆汁淤积风险中或具有妊娠肝内胆汁淤积的哺乳动物中调节血清胆汁酸水平的方法。

本发明公开用于在具有妊娠肝内胆汁淤积的哺乳动物中减少瘙痒的方法。本发明进一步公开用于在处于发展妊娠肝内胆汁淤积的风险中的哺乳动物中预防瘙痒的方法。

本发明涉及用于在处于发展妊娠肝内胆汁淤积的风险中或具有妊娠肝内胆汁淤积的哺乳动物中减少和/或预防对胎儿的风险的方法。

本发明的一个主要目标为提供细菌，例如，益生细菌，其具有胆汁酸去缀合/水解和/或7-差向异构化的能力，用于治疗妊娠肝内胆汁淤积(和如本文别处所描述的其它疾病)。在一些实施方案中，使用两种或更多种不同的细菌菌株，其一起发挥所述能力。由于差向异构化包括两个反应，7α-羟类固醇脱氢酶(HSDH)对7α-羟基的氧化，和7β-HSDH对7-酮官能度的立体特异性还原，本发明的另一个目标为选择两种不同的益生细菌菌株或物种，一种含有7α-HSDH酶活性，另一种含有7β-HSDH酶活性，以获得7-差向异构化反应。在本发明的进一步的目标中，硫酸盐还原性益生细菌也可用于治疗中。在一些实施方案中，本发明包括使用几种细菌菌株，其一起发挥上述能力。或者，可使用单个细菌菌株。