[发明专利]热稳定的轮状病毒疫苗制剂及其使用方法

说明书

本发明涉及包含一种或多种轮状病毒重配体或减毒轮状病毒毒株、药学上可接受的钙盐、己二酸、蔗糖和磷酸钠的热稳定的口服轮状病毒疫苗制剂，其中所述一种或多种轮状病毒重配体或减毒轮状病毒毒株中的每一种在37℃下稳定7天，在25℃下稳定45天并且在2‑8℃下稳定2年或更久。本发明的含钙制剂可以进一步包含一种或多种赋形剂，其以有效地优化溶液中游离的钙离子以稳定轮状病毒颗粒的量存在。在本发明的实施方案中，所述制剂包含表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80。本发明还涉及使用本发明的轮状病毒疫苗组合物以预防轮状病毒感染，或降低感染的可能性，或预防、改善或延迟其临床表现的发作或进展的方法。

发明领域

本发明涉及引发针对轮状病毒的免疫应答的热稳定的轮状病毒疫苗制剂，其可用于预防和/或治疗对象中的轮状病毒感染，和/或其临床表现。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年12月18日提交的美国临时申请号62/269,419的权益，该申请的内容以其整体通过引用并入本文。

发明背景

轮状病毒感染与幼儿中的腹泻和呕吐相关，其可以导致严重的脱水和电解质紊乱，并且在一些情况下导致休克和死亡。轮状病毒是<2岁儿童中的严重急性腹泻病的最常见的病原体。较大儿童以及成人也可以感染轮状病毒并发展相关的病状。由于其健康护理系统不健全，轮状病毒相关发病率和死亡的发生率不成比例地影响发展中国家中的儿童。大约90％的轮状病毒相关的死亡发生在非洲和亚洲的较低收入国家；世界卫生组织 - 轮状病毒疫苗WHO立场文件，WHO Weekly Epidemiological Record 88:49-64 (2013))。

两种活减毒口服轮状病毒疫苗在世界各地的不同国家商业可得 - RotaTeq®(轮状病毒疫苗，活，口服，五价；Merck and Co., Inc., Whitehouse Station, NJ)和Rotarix® (轮状病毒疫苗，活，口服，GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart,Belgium)。这些疫苗的引入已导致高收入和中等收入国家的疾病负担大幅减少(Patel等人, PLoS Medicine, 9(10): e1001330, p1-10 (2012)；Giaquinto等人, Human Vaccines 7:734-748 (2012))。由于这个原因，WHO推荐针对轮状病毒接种疫苗和在所有国家免疫计划中包括轮状病毒疫苗。参见WHO Weekly Epidemiological Record, 同上在第62页 (2013)。然而，尽管可以获得降低轮状病毒感染或与之相关疾病的可能性的疫苗，轮状病毒仍然是每年大约450,000名5岁以下儿童死亡的原因，特别是在发展中国家中。同上在第50页。

对于轮状病毒疫苗的全世界分配，有必要配制疫苗，使得其在各种环境条件下是稳定的。由于发展中国家中频繁的冷链失败，存在对于改进的热稳定的疫苗制剂的需求。此外，在确实具有强大冷链的国家，热稳定疫苗的开发将提供承受无意暴露于高温的能力。

发明概述

本发明涉及适于口服施用的热稳定的液体轮状病毒疫苗制剂，其在37℃下稳定7天，在25℃下稳定45天并且在2-8℃下稳定2年或更久(即，符合VVM7要求，如下所讨论)。本发明的制剂包含药学有效量的至少一种轮状病毒重配体(reassortant)或减毒轮状病毒毒株，药学上可接受的钙盐，蔗糖，己二酸和磷酸钠，其中所述制剂的pH为约6.2至约6.7。在本发明的优选实施方案中，所述轮状病毒疫苗制剂包含约1.0mM至约3.5mM的药学上可接受的钙盐，约0.5M至约2.0M蔗糖，约260mM至约700mM己二酸和约10mM至约100mM磷酸钠。在具体实施方案中，所述制剂进一步包含非离子表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80。在另外的实施方案中，所述制剂包含组织培养基。本发明的制剂优选不含任何锌。