[发明专利]调节IRAK1的组合物

说明书

本发明涉及使用白细胞介素1受体相关激酶1(IRAK1)抑制剂如人参皂甙治疗乳腺癌，更特别是三阴性乳腺癌(TNBC)。本发明还涉及用于帮助对乳腺癌患者进行分类或确定预后，或者帮助选择治疗策略的方法，所述方法包括评估样品中IRAK1核酸、蛋白质或活性的水平，并且在一些方面，进一步评估患者的紫杉醇耐药状态，并且如果患者对紫杉醇治疗有耐药性，则用IRAK1活性抑制剂治疗患者。另外，用于鉴定可用于治疗乳腺癌的化合物的筛选方法包括确定测试化合物对IRAK1核酸、蛋白质或活性水平的影响并选择降低所述水平的化合物。

本申请要求于2015年10月23日提交的新加坡专利申请No.10201508795X的优先权，通过引用将其明确并入本文。

技术领域

本发明涉及癌症的评估和治疗。具体而言，本发明涉及乳腺癌，更特别是三阴性乳腺癌的评估和治疗。

背景技术

三阴性乳腺癌，TNBC的管理。这些癌症特别具有侵袭性(aggressive)，并具有早期复发和导致死亡的倾向。

TNBC是由雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2型(HER2)¹的缺乏所定义的乳腺癌的独特亚型。它占所有乳腺癌的大约15-20％²和所有基底细胞样型乳腺癌(basal-like breast cancer)的85％³。与其他亚型的乳腺癌不同，TNBC常与总体预后不良相关，其特征为更高的复发率和远处转移率，且没有有效的靶向治疗。

化疗是用于治疗TNBC的唯一系统模式，并且可能幸运的是，与ER阳性肿瘤相比，TNBC具有更高的病理学反应。尽管如此，疾病复发率很高，并且通常在头3年内发生。虽然化疗最初对一部分患者有效，但由于获得性化疗耐药(chemoresistantce)，该疾病常常复发并进展迅速，导致与其他亚型的乳腺癌相比总体生存时间更短⁴。那些未能达到完全病理反应(pCR)的患者的结果更糟糕。尽管是导致死亡的主要原因，但晚期TNBC的治疗选择仍然有限，因此需要确定以化疗耐药和转移为目标的新治疗策略。目前的指南并不推荐对新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)后残留疾病进行进一步的化疗，并且似乎与不良预后相反，与我们在患者中观察到的相类似。这种明显的治疗不足的原因主要是由于验证额外毒性的临床获益的不确定性。目前的生物标志物ER和PR预测化疗疗效(chemotherapyresponse)的程度非常有限，暗示乳腺肿瘤的分子多样性。即使在TNBC中，化疗疗效也不尽相同；具有最高pCR率的基底样BL-亚型。基底细胞样型BL亚型具有最高的pCR率。根据选择的基因表达模式，多基因组测定法，如Oncotype DX，被开发用于对化疗效果进行分层(stratify)。除了限于ER阳性肿瘤外，这些检测方法，如Oncotype DX的情形下，未能在40％的不确定评分患者(SABCS 2015)中给出确切的建议。分子多样性也导致对相同化疗剂的不同疗效(response)。尽管已经报道了化学预测性生物标志物，但是大多数没有被充分验证用于临床使用并预测单独对单一药物的耐药性，为临床医生提供关于合适的替代性非交叉耐药性药物的实用建议很少。因此，所需要的是生物标志物，它不仅能预测哪种肿瘤有望从化疗中获益，而且能预测肿瘤可能对其敏感的药物。

TNBC的另一个挑战是缺乏治疗目标。随着曲妥珠单抗的加入，过度表达HER2的肿瘤的预后显著改善。因此大部分工作都集中在开发有针对性的疗法(therapeutics)上。根据在具有缺陷型同源重组修复的TNBC中的功效的临床前数据，即使在不存在BRCA1/2突变的情况下，也正在研究聚(ADP-核糖)聚合酶(PAPR)抑制剂。正在特定的亚组中对PI3K、MEK和mTOR抑制剂进行研究，并且最近，Jak2抑制剂在具有JAK2扩增的TNBC中出现希望。考虑到这些药剂的多样性和特异性，这些靶向治疗剂中的任何一种都可能仅在一小部分的TNBC中有效；用作比较，曲妥珠单抗仅在25％的乳腺癌中有效。