[发明专利]组合T细胞激活和/或检查点抑制剂治疗癌症的肽和肽模拟物

权利要求书

1.一种用于在哺乳动物中增加过度增殖细胞的核酸损伤或用于预防或治疗细胞增殖病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用T细胞活化剂和免疫检查点抑制剂，从而增加所述过度增殖细胞的核酸损伤或者预防或治疗所述细胞增殖病症。

2.一种用于在哺乳动物中增加过度增殖细胞的核酸损伤或用于预防或治疗细胞增殖病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用：

T细胞活化剂和/或免疫检查点抑制剂；和

肽化合物，其中所述肽化合物包括以下序列的任何一个：

A)包含表示为P1-P6的残基的肽，所述P1-P6具有结构P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；

其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5中的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5中的每一个是氨基酸时的距离大致相同；

其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe、任何氨基酸或没有；或

B)，A)中的所述肽，其中具有简单碳链的氨基酸是11-氨基十一烷酸、10-氨基癸酸、9-氨基壬酸、8-氨基辛酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸、或具有一个或多个不饱和碳键的相似结构，和/或

其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或

其中P4是Trp，和/或

其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或

C)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6；P6、P5、P4、P3、P2、P1；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸(例如d-或l-Tyr、d-或l-Phe)、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、或喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、或占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5中的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5中的每一个是氨基酸时的距离相同；

其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe；并且

其中P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少三个是碱性氨基酸，其余是任何氨基酸或不存在；或

D)，C)中的所述肽，其中具有简单碳链的氨基酸是11-氨基十一烷酸、10-氨基癸酸、9-氨基壬酸、8-氨基辛酸、7-氨基庚酸、6-氨基己酸、或具有一个或多个不饱和碳键的相似结构，和/或

其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或

其中P4是Trp，和/或

其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或

E)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、占据相似侧链空间的氨基酸、或在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；

其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5中的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5中的每一个是氨基酸时的距离大致相同；

其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe、任何氨基酸或没有；并且

其中P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少三个是碱性氨基酸，其余是任何氨基酸或不存在；或

F)，E)中的所述肽，其中所述具有简单碳链的氨基酸是氨基十一烷酸或8-氨基辛酸，和/或，

其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或

其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或

G)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1，

其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；

其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；

其中P3是Ser、Arg、Cys、Pro或Asn；

其中P4是Trp；

其中P5是Ser、Arg或Asn；或

其中P3、P4、P5是单一氨基十一烷酸或单一8-氨基辛酸；以及

其中P6是Bpa、Phe4NO2、(Ser-Tyr)或(Ser-Phe)；或

H)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；or P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；

其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；

其中P3是Ser、Arg、Cys、Pro或Asn；

其中P4是Trp；

其中P5是Ser、Arg或Asn；或

其中P3、P4、P5是单一氨基十一烷酸或单一8-氨基辛酸；

其中P6是Bpa、Phe4NO2、(d-Ser-d-Tyr)或(d-Ser-d-Phe)；并且

其中P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少三个是Arg或Lys，其余是任何氨基酸或不存在；或

I)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha或Nal(2)；

其中P2是(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)、(Phe-4CF3)；

其中P3是Ser；

其中P4是Trp；

其中P5是Ser或Asn；

其中P6是Bpa、Phe4NO2、(Ser-Tyr)或(Ser-Phe)；并且

其中P7、P8、P9、P10、P11、P12中的至少三个是Arg，其余是任何氨基酸或不存在；或

J)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；

其中P1是Cha或Nal(2)；

其中P2是(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)或(Phe-4CF3)；

其中P3是Ser；

其中P4是Trp；

其中P5是Ser；并且

其中P6是Bpa或(Ser-Tyr)；或

K)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6；P6、P5、P4、P3、P2、P1；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha或Nal(2)；

其中P2是(Phe-2,3,4,5,6-F)、(Phe-3,4,5F)或(Phe-4CF3)；

其中P3是任何氨基酸；

其中P4是d-或l-Trp；

其中P5是任何氨基酸；

其中P6是Bpa或(Ser-Tyr)；

其中P7是Arg；

其中P8是Arg；

其中P9是Arg；

其中P10是Gln或Arg；

其中P11是Arg；并且

其中P12是d-或l-Arg，或

L)，K)中的肽，其中所述任何氨基酸是Ser或Pro；或

M)包含表示为P1-P12的残基的肽，所述P1-P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；

其中P1是Cha或Nal(2)；

其中P2是(Phe-2,3,4,5,6-F)；

其中P3是Ser；

其中P4是Trp；

其中P5是Ser；

其中P6是Bpa或(Ser-Tyr)；

其中P7是Arg；

其中P8是Arg；

其中P9是Arg；

其中P10是Gln或Arg；

其中P11是Arg；并且

其中P12是Arg；或

其前药或其药学上可接受的盐，从而增加过度增殖细胞的核酸损伤或者预防或治疗所述细胞增殖病症。