[发明专利]用于制备包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒的方法

说明书

本发明涉及用于制备包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法。本发明还涉及通过本发明的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。

本发明涉及用于制备包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法。本发明还涉及通过本发明的方法获得的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂以及该制剂在治疗多发性硬化症中的用途。

多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，具有针对中枢神经系统抗原的自身免疫活性。该疾病的特征是中枢神经系统的部分发生炎症，导致髓磷脂(神经元轴突周围的鞘层)损失(脱髓鞘)、轴突损失以及神经元、少突胶质细胞和神经胶质细胞的最终死亡。

富马酸二甲酯用于多发性硬化症的治疗。一种标明用于治疗复发性缓解型多发性硬化症的包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的包封肠溶包衣小型片剂形式的产品由Biogen Idec Ltd以商品名销售。

例如在EP1131065中公开了包括富马酸二甲酯的药物组合物。EP1131065公开了包括作为唯一活性成分的富马酸二甲酯的肠溶包衣丸剂和小型片剂。

EP2564839公开了包括可侵蚀基质的药物配制剂，其中一种或多种富马酸酯和速率控制剂位于基质内。基质的侵蚀允许富马酸酯的控释或缓释。

WO2007042034还公开了包括富马酸酯的控释配制剂，其中组合物包括富马酸的二烷基酯和/或单烷基酯和8-15％按重量计的药学上可接受的聚合物。

在肠溶包衣制剂的情况下，未包衣制剂的形状规律性被认为起着重要作用，因为它允许施加均匀的肠溶包衣层。制剂核心的不规则形状被认为会引起包衣厚度的差异，这导致在较低pH条件下由肠溶包衣向制剂提供的保护的减少。

令人惊奇的是，发现了包括富马酸二甲酯和药学上可接受的赋形剂的肠溶包衣颗粒形式的药物制剂可以通过干法制粒获得。通过本发明方法获得的肠溶衣包衣颗粒提供了适当的保护作用免受较低pH条件下的药物释放和并在肠pH条件下的快速释放。

本发明涉及用于制造包括富马酸二甲酯的肠溶包衣颗粒形式的口服药物制剂的方法，其包括以下步骤：

a)将富马酸二甲酯与药学上可接受的赋形剂混合，药学上可接受的赋形剂包括崩解剂、吸附剂、润滑剂和任选的粘合剂和/或填充剂；

b)将步骤a)中获得的混合物干法制粒以获得颗粒；

c)将步骤b)中获得的颗粒包衣一层或多层肠溶包衣。

在本发明的优选实施方式中，富马酸二甲酯以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。

在本发明的另一优选实施方式中，崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。

在本发明的另一优选实施方式中，富马酸二甲酯以相对于混合物总重量按重量计的65％至95％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中。

在本发明的又另一优选实施方式中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate)、交聚维酮(crospovidone)、低取代羟丙基纤维素及其混合物。

在本发明的另一优选实施方式中，崩解剂以相对于混合物总重量按重量计的4％至12％的量存在于步骤a)中获得的混合物中，并且崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素及其混合物。