[发明专利]修饰免疫细胞及其用途

说明书

本文描述的发明涉及通过施用有效量的细胞因子受体修饰免疫细胞治疗患者癌症的方法和组合物。

相关申请的交叉引用

按照35U.S.C.§119(e)的规定，本申请要求2015年11月9日提交的美国临时申请62/253,093；2016年4月26日提交的62/327,877；2015年11月9日提交的62/253,072；2015年11月9日提交的62/253,096；以及2015年11月9日提交的62/253,021的优先权；每个专利通过引用整体并入本申请中。

背景技术

在原核生物和真核生物中观察到响应特殊刺激而发生的细胞运动。这些生物中观察到的细胞运动分为三类：趋化性或细胞沿化学物质浓度增加方向的梯度运动；负趋化性，其被定义为沿化学刺激梯度向下运动；以及化学增活现象或由化学试剂诱导的细胞随机运动增加。

本文所述实施例大体上涉及可以改进例如与癌症和肿瘤治疗有关的细胞运动的治疗和组合物的技术和主题物质。例如，所述实施例涉及可以靶向肿瘤以有效且高效地杀死肿瘤和/或转移癌细胞的技术。

发明内容

哺乳动物细胞响应被称为趋化因子的蛋白质时发生趋化性和化学增活现象。此外，哺乳动物细胞中还观察到化学排斥活性或驱趋化性(fugetactic)活性。例如，有些肿瘤细胞分泌的趋化因子的浓度足够将免疫细胞从肿瘤部位赶走，从而降低免疫系统靶向和消灭肿瘤的能力。转移癌细胞可能利用类似的机理逃避免疫系统。将免疫细胞(比如肿瘤抗原-特异性T-细胞)从例如CXCL12或白细胞介素8(IL-8)高水平表达的肿瘤处赶走，使肿瘤细胞能够逃避免疫控制。

CXCR7是人体中被CXCR7基因编码的一种蛋白质。CXCR7受体被各种细胞表达，在促进肿瘤发生和发展中起着非常重要的作用。CXCR7是一种趋化因子受体，其能够结合基质细胞衍生因子-1(SDF-1，亦称为CXCL12)及干扰素诱导T-细胞α化学引诱物(I-TAC，亦称为CXCL11)，所述基质细胞衍生因子-1是一种对淋巴细胞具有有效趋化活性的分子。已知CXCL12在造血干细胞归巢到骨髓和造血干细胞静息中非常重要。此外，在病理性炎症和肿瘤发生期间，CXCR7的表达似乎得到增强。报告表明，CXCR7可能至少部分充当诱骗受体，作为CXCL12(和CXCL11)清道夫，促进CXCL12内化和瓦解。

CXCR4是人体中被CXCR4基因编码的一种蛋白质。CXCR4受体被各种正常细胞表达，包括免疫细胞(例如，T细胞、B细胞和天然杀伤细胞[NK])。CXCR4是CXCL12特异性α-趋化因子受体，CXCL12是一种对淋巴细胞具有有效趋化活性的分子。CXCL12是CXCR4的配体，其已知为在造血干细胞归巢到骨髓和造血干细胞静息中非常重要。虽然CXCR4在许多健康组织中表达较低或没有表达，但是它在许多癌症中过表达，包括乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌。这种受体在癌细胞中的表达与转移到包含高浓度CXCL12的组织中有关，如肺、肝和骨髓。

高达85％实体瘤和白血病的CXCL12表达水平足以具有驱趋化性效应(fugetacticeffect)，例如，将免疫细胞从肿瘤处赶走，亦称为“驱趋化性壁”(fugetactic wall)。以所述水平表达CXCL12的癌症包括但不限于前列腺癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、胃癌、食道癌和白血病。

因此，仍需要靶向肿瘤以有效且高效地杀死肿瘤和/或转移癌细胞的治疗和组合物。

这种即时技术通常涉及细胞表面上过表达CXCR7受体、缺乏CXCR4受体，或既过表达CXCR7受体又缺乏CXCR4受体的免疫细胞，及它们用于治疗癌症的用途。