[发明专利]蛋白酶体抑制剂治疗眼部疾病的用途

说明书

显示蛋白酶体调节活性，并且具体来说是蛋白酶体抑制活性的氢化肉桂酸酯化合物可用于局部或全身地治疗与蛋白酶体活性相关的眼部疾病。可以将氢化肉桂酸酯化合物以各种眼用制剂中的任何一种施用于眼睛，以治疗眼部疾病，诸如眼部红斑痤疮、糖尿病视网膜病变、黄斑变性和干眼症。氢化肉桂酸酯化合物还可以全身给药以治疗眼部疾病。

技术领域

本发明一般处于眼部疾病的治疗领域，特别是由蛋白酶体介导的眼部疾病，并且具体包括眼部炎症、眼睛感染，以及由眼睛中的炎症和/或细菌感染引起的眼部疾病。

背景技术

泛素-蛋白酶体系统(UPS)是调节蛋白质周转的主要细胞内途径，在维持细胞稳态中发挥重要作用。它还通过降解氧化的、突变的、变性的或错误折叠的蛋白质来发挥蛋白质质量控制，并参与许多需要调节蛋白质水平的生物过程。该系统允许细胞调节其蛋白质表达模式以响应不断变化的生理条件，并在健康和疾病中提供关键的保护作用。

在中枢神经系统(CNS)中，UPS功能损伤是许多遗传性和特发性疾病的基础，其中的许多疾病影响视网膜。UPS功能障碍之间的关系与许多有UPS参与的视网膜特异性疾患有关，诸如视网膜色素变性、黄斑变性、青光眼、糖尿病视网膜病变(DR)以及与年龄相关性损伤。

泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬是两种主要的细胞内蛋白质降解系统，并且在许多生物过程中协同工作，包括发育、凋亡、衰老和抗氧化损伤。在人视网膜色素上皮细胞(RPE)和ARPE-19细胞中，蛋白酶体抑制剂已经显示可增加自噬特异性基因Atg 5和Atg 7的蛋白水平，并且促进微管相关蛋白轻链(LC3)从LC3-I向其脂质形式LC3-II的转化。

用蛋白酶体抑制剂治疗可通过涉及抑制PI3K-Akt-mTOR通路和激活自噬的途径赋予对氧化损伤的抗性。蛋白酶体抑制剂还可以阻断后囊膜混浊(PCO)的发展，并且还可以通过将抑制PI3K-Akt-mTOR通路作为人RPE细胞中的抗氧化防御来激活自噬。

TNF-α、IL-1β和TII通过NF-κB依赖性信号转导通路诱导hRPE细胞中促炎细胞因子和ICAM-1的表达。通过给药蛋白酶体抑制剂，通过防止IκB降解可以阻断这种效应。NF-κB的抑制还可以是治疗增殖性玻璃体视网膜病变和葡萄膜炎、由细胞因子激活引起并延续的眼部疾病的有用策略，并且其还在人视网膜母细胞瘤细胞中具有组成型活性并促进它们的存活。这例如在Wang等人的“Suppression of NF-kappaB-dependent proinflammatory geneexpression in human RPE cells by a proteasome inhibitor,”Invest OphthalmolVis Sci.1999Feb；40(2):477-86中描述的。

蛋白酶体抑制剂还可以诱导人视网膜母细胞瘤细胞系中的细胞凋亡，并且因此，也可以用于治疗视网膜母细胞瘤(参见Invest Ophthalmol Vis Sci.2007；48(10):4706-19)。

蛋白酶体抑制剂还提供与视网膜缺血再灌注损伤相关的保护作用。这种作用被认为是由于抑制了与IR损伤有关的NF-κB的激活，并减少了视网膜中的炎症信号和氧化应激。

还有几种其他与炎症相关的眼部疾病，包括眼红斑痤疮、干眼症、睑板腺功能障碍/疾病、后段睑缘炎、地图状萎缩、干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、虹膜炎、由眼睛外科手术后炎症，以及由眼睛感染引起的炎症——无论是通过细菌、病毒还是其他微生物试剂——导致的眼部损伤。眼部损伤经常与由对感染的免疫应答引起的炎症相关。常见的眼睛感染包括结膜炎(红眼病)、睑缘炎、沙眼和倒睫，并且这些感染可以影响眼睛的任何部分，从眼睑到角膜，甚至眼睛后部的视神经。

提供新组合物和方法用于治疗包括与泛素-蛋白酶体系统(UPS)或与产生促炎细胞因子有关的眼部疾病将是有利的。本发明提供了这些组合物和方法。

发明内容