[发明专利]用于抑制NLRP3基因表达的组合物及其用途

说明书

本发明涉及用于调节NLRP3 mRNA或蛋白表达的化合物、组合物和方法，其使用包含两个或更多个单链反义寡核苷酸的基因沉默化合物，所述寡核苷酸通过其5'‑末端连接以使得能够存在两个或更多个可及的3'‑末端。

发明背景

相关申请

本申请要求2015年11月4日递交的美国临时专利申请序列号62/250796的权益，其内容通过参照以其全部结合于此。

发明领域

本发明涉及用于抑制NLR家族热蛋白结构域相关蛋白3 (pyrin domaincontaining 3) (NLRP3，也称为CIAS1)基因表达或者用于诊断、治疗和/或预防对NLRP3基因表达的抑制作出反应的疾病和/或病症的化合物、组合物和方法。

相关技术概述

NLRP3基因属于称为NLR的基因家族(含有核苷酸结合结构域和富亮氨酸重复序列的家族)。NLR蛋白参与免疫系统，帮助启动和调节免疫系统对损伤、毒素或微生物入侵的反应。这些蛋白识别特定分子，被激活，并且通过帮助接触免疫系统的组分来作出反应。

NLRP3基因提供用于制备称为冷吡啉(cryopyrin)的蛋白的指令，该蛋白主要存在于白细胞和软骨形成细胞(软骨细胞)中。冷吡啉识别细菌颗粒、化学品比如石棉、二氧化硅和尿酸晶体以及受损细胞释放的化合物。

一旦被激活，冷吡啉分子组与其他蛋白一起将自身组装成称为炎性体(inflammasome)的结构，炎性体参与炎症过程。当免疫系统将信号传导分子以及白细胞发送至损伤或疾病部位以抗击微生物入侵者并促进组织修复时发生炎症。

NLRP3基因突变与家族性寒冷性自身炎症性综合征(FCAS)、穆-韦二氏综合征(MWS)、慢性婴儿神经皮肤关节(CINCA)综合征和新生儿发病的多系统炎症性疾病(NOMID)相关。NLRP3也涉及间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征(IC/BPS)的发病机制。因此，需要得益于NLRP3的表达减少或得益于NLRP3活性调节的疾病或障碍治疗。

发明简述

本发明涉及用于调节NLRP3 mRNA或蛋白表达的化合物、组合物和方法，其使用包含两个或更多个单链反义寡核苷酸的基因沉默化合物(“GSO”)，所述单链反义寡核苷酸通过其5’-末端连接以使得能够存在两个或更多个可及的3’-末端。本发明的基因沉默化合物有效抑制或减少NLRP3 mRNA或蛋白表达。

本文提供用于调节NLRP3 mRNA和蛋白表达的方法、化合物和组合物。在某些实施方案中，用于调节NLRP3 mRNA和蛋白表达的化合物为基因沉默化合物。

在某些实施方案中，调节可发生在细胞或组织中。在某些实施方案中，细胞或组织在动物体内。在某些实施方案中，动物为人。在某些实施方案中，NLRP3 mRNA水平降低。在某些实施方案中，NLRP3蛋白水平降低。这种降低可以时间依赖性方式或剂量依赖性方式发生。

还提供用于预防、治疗和改善疾病、障碍和病症的方法、化合物和组合物。

在某些实施方案中，治疗方法包括将NLRP3 mRNA或蛋白表达基因沉默化合物或组合物给予有需要的个体。

附图简述

如附图中图解说明的那样，本发明的前述和其他目的、特征和优点从以下本发明优选实施方案的更具体描述将变得显而易见，其中在不同的视图中相同的标记符号涉及相同的部件。附图不一定按比例绘制，而是将重点放在说明本发明的原理。

图1描绘基于细胞的测定中的示例性mNLRP3 GSO的筛选结果。

图2描绘小鼠J774细胞系中的mNLRP3通过示例性GSO的沉默。