[发明专利]包含具有改善溶解率的奈比洛尔的药物组合物

说明书

本发明涉及一种具有改善奈比洛尔溶解率的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物用于预防或治疗心血管疾病，包含奈比洛尔或其药学上可接受的盐、碱化剂和药学上可接受的添加剂，所述药物组合物不会降低奈比洛尔的溶解率，并不仅能在诸如pH为1.2的低pH显著提高溶解率，而且在pH为5‑7时相对高的pH下也能显著提高溶解率，因此可预期改善治疗效果。此外，由于不需要微粉化奈比洛尔以及不需要添加润湿剂，所述药物组合物可降低制备成本，并在pH变化的情况下溶解率偏差很小，能在进食前、后使生物利用度的偏差最小化，从而能保持恒定的药理学作用，也因此在制备含奈比洛尔或其他活性成分如罗苏伐他汀钙的复合制剂时，该药物组合物非常有用。

技术领域

本发明涉及一种具有改善奈比洛尔溶解率的药物组合物及其制备方法。更具体地，本发明涉及一种具有改善的溶解率的药物组合物，其包含作为活性成分的奈比洛尔或其药学上可接受的盐，碱化剂和药学上可接受的添加剂。

背景技术

β-受体阻滞剂用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗塞、心脏异常、偏头痛或特发性震颤等。

奈比洛尔是一种β-受体阻滞剂，它由以下化学结构式1所示的2,2′-亚氨基双乙醇的衍生物，是具有四个手性中心的中心对称结构。

[化学结构式1]

奈比洛尔是D-和L-型对映体的混合物，它是一种β-受体阻断剂，对β1-肾上腺素能受体具有高度选择性，并具有与对内皮氧化氮的作用相关的血管舒张活性，这使得奈比洛尔不同于其他常规β-受体阻滞剂。据认为，奈比洛尔通过血管内皮中的L-精氨酸-氮氧化物途径增加氮氧化物的浓度，并据发现奈比洛尔能改善内皮功能障碍和血管弹性。此外，已知奈比洛尔具有有利于血管内皮功能的抗氧化作用，因此，奈比洛尔作为一种有效的抗高血压剂，对血管内皮和心血管系统具有有益的作用。奈比洛尔还被发现对诸如高血压、充血性心力衰竭、动脉硬化和内皮功能障碍等心血管疾病有效。

为了方便使用，药物组合物一般以适合口服的固体制剂，即片剂等，提供，在这种情况下极其需要考虑生物利用度。影响生物利用度的关键因素是体内溶解过程，这可以通过实验室中的溶解试验得到的溶解率来确定。在这方面，奈比洛尔存在着在相对高的pH下溶解率非常低的问题。

为了解决奈比洛尔的所述问题，韩国专利公开文本NO.0361636公开了一种微粉化奈比洛尔的方法。然而，微粒化的奈比洛尔仍然存在溶解率低的问题，并且在禁食或进食条件下生物利用度也存在很大偏差。欧洲专利No.0145067公开了一种通过将润湿剂添加至微粉化的奈比洛尔来改善奈比洛尔溶解率的方法。韩国专利No.896266公开了一种不使用润湿剂的具有改善的溶解率盐酸盐形式的奈比洛尔，并且韩国专利公开No.2011-0130872中公开了使用淀粉和结晶形式的奈比洛尔的药物组合物以改善奈比洛尔溶解率。

然而，在常规方法中，奈比洛尔应研磨并筛分以微粉化，由于增加了加工时间和成本，该方法极不方便且不经济。添加润湿剂也会增加制造成本。另外，禁食或进食条件下生物利用度的较大偏差可能会降低治疗效果。

此外，在常规方法中，仅证实了pH值在1.2至4之间奈比洛尔的溶解率，并且未验证奈比洛尔在水中的溶解率。根据本发明之前进行的初步实验，证实，当在水中测试时，所有奈比洛尔制剂有70％以下的低溶解率。当以降低溶解率的药物的制剂给药时，药物的口服吸收效果和生物利用度可能降低，这可导致药物在人体内的功效降低。因此，急需开发一种奈比洛尔制剂，以确保令人满意的溶解率而不会在体内产生偏差。

考虑到以上情况，本发明人已深入研究制备具有稳定和增强的溶解率的奈比洛尔制剂，其在体内pH变化的情况下，溶解率没有偏差，并且本发明人发现，在包含奈比洛尔的药物组合物中添加碱化剂时，即使在pH在5至7或在水中以及在低pH下，溶解率显著提高，以完成本发明。

发明内容

[技术问题]