[发明专利]使用具有BTK抑制活性的嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法

说明书

本发明提供了使用嘧啶和吡啶化合物治疗多发性硬化症的方法，所述嘧啶和吡啶化合物用作布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。

相关申请

本专利申请要求于2015年11月17日提交的美国临时专利申请第62/256,199号的优先权，上述专利申请的全部内容纳入作为参考。

技术领域

本发明涉及一系列作为治疗剂可用于治疗哺乳动物的多发性硬化症的嘧啶和吡啶化合物。更具体地，本发明的实施例描述了不可逆激酶抑制剂，包括但不限于，布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，下文称为“BTK”)抑制剂。本文还公开了制备上述化合物的方法以及将这些化合物配成含有所述化合物的药物组合物。

发明背景

蛋白激酶组成一大族担负细胞内多种信号转导过程控制的结构相关酶(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The Protein Kinase Facts Book.I和II，Academic Press，SanDiego，CA)。通过它们磷酸化的底物(例如蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)，可将激酶分成多族。已确定了一般对应于这些激酶各族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.，9：576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253：407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70：419-429(1 992)；Kunz等人，Cell，73：585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人，EMBO J.，13：2352-2361(1994))。

蛋白激酶可由其调节机制表征。这些机制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶转磷酸作用、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用和蛋白质-多核苷酸相互作用。单个蛋白激酶可由多于一种机制调节。

通过将磷酸基团加到靶蛋白，激酶可调节很多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译及其他信号传导过程。这些磷酸化事件充当能够调节或调整靶蛋白生物功能的分子通断开关。靶蛋白的磷酸化响应于多种胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养应激等而发生。适合的蛋白激酶在信号传导通路中起作用以活化或钝化(直接或间接)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白磷酸化控制缺陷导致的不受控的信号传导涉及多种疾病，包括例如炎症、癌症、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统疾病和病症及血管生成。

BTK是非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，是表达在除T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的全部造血细胞中的信号酶。BTK在将细胞表面B-细胞受体刺激与下游胞内应答联系起来的B细胞信号传导通路中起着很好的记录作用。BTK也是B-细胞发育、激活、信号传导和存活的调节剂(Kurosaki，Curr Op Imm，2000，276-281；Schaeffer和Schwartzberg，CurrOp Imm 2000，282-288)。另外，BTK通过其他造血细胞信号传导通路发挥生理作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-a的产生、肥大细胞中的IgE受体(FcepsilonRl)信号传导、B-系淋巴样细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制、以及胶原刺激的血小板聚集。BTK具有ATP结合囊，与Src-家族激酶(例如淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(Lck)和Lyn)极为相似。将BTK与其他激酶相比，可以发现在491个激酶中有11个存在保守性半胱氨酸残基Cys-481，特别是Tec和EGFR(表皮生长因子受体)激酶家族的成员。