[发明专利]预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法

说明书

本发明涉及预防和/或治疗与衰老有关的中枢神经系统认知障碍的方法。该方法包括以有效量向有此需要的受试者给予Ppargc 1a激活剂2‑(4‑叔丁基苯基)‑1H‑苯并咪唑、即2‑[4‑(1,1‑二甲基乙基)苯基]‑1H‑苯并咪唑。优选的给药途径是口服给药。

技术领域

本发明涉及预防和/或治疗与衰老有关的认知障碍和神经炎症的方法，该方法是通过向受试者给予Ppargc 1a激活剂2-(4-叔丁基苯基)-1H-苯并咪唑、即2-[4-(1,1-二甲基乙基)苯基]-1H-苯并咪唑。

背景技术

小神经胶质细胞是仅仅位于CNS中的免疫细胞。小神经胶质细胞发源于卵黄囊造血祖代，在胚胎发生期间居于脑部(Ginhoux等,《Science》2009)。在内环境稳定条件期间，小神经胶质细胞执行修复过程，例如碎屑的清除。它们还产生炎性介质的“兵工厂”，一旦收到病理性刺激即被释放，引发和维持神经炎症。与其他免疫细胞相似，小神经胶质细胞的活化是一种有生物能量需求的过程。目前仍然难以阐释的是小神经胶质细胞的新陈代谢如何变得不利于适应，以及如何有助于这些细胞的炎性转化。

脑部的炎性反应可以得到促炎性分子的存在和小神经胶质细胞性质变化的证明，是人类神经变性疾病的常见特征(《Alzheimer’s Res Ther.》,7(1):56.doi:10.1186/s13195-015-0139-9,2015)。Yong(《The Neuroscientist》,16:408-420,2010)报道了中枢神经系统(CNS)的炎症(神经炎症)是所有神经机能紊乱的特征，小神经胶质细胞的活化导致CNS内多种炎性介质的升高。

衰老与组织功能的进行性丧失有关，导致对衰老相关的机能紊乱的敏感性增加。生理衰老的一个后果是对继发于诸如感染、手术或创伤性脑损伤等免疫攻击的记忆减退的易感性更大了。由这些攻击产生的神经炎性反应导致促炎性细胞因子在其他健康的衰老脑部中增加并持续的产生。致敏化的小神经胶质细胞是这种被加大的神经炎性反应的主要来源，似乎是衰老脑部的标志。衰老诱发的小神经胶质细胞敏感化的原因和作用包括神经内分泌系统的调节障碍、继发于免疫攻击的神经炎性反应的强化、和记忆的减退(Barrientos等,《Neuroscience》309:84-99,2015)。衰老与认知性能的衰退有关，是阿尔茨海默氏病(AD)形成的最大风险因素。Mosher等(《Biochem Pharmacol》88:594-604,2014)报道了脑部衰老和阿尔茨海默氏病中的小神经胶质细胞功能障碍。然而，小神经胶质细胞中内在调节途径在这些现象中的角色尚未报道。

由于老龄人口迅速膨胀，并且神经炎症是形成于中年(40－60岁)并随年龄加速(超过60岁)的长期过程，重要的是鉴别出治疗及预防衰老相关机能障碍的新治疗靶。对于抑制衰老过程中小神经胶质细胞介导的神经炎症和其病理后果的疗法存在需求。

附图说明

图1－4中，Veh＝0.5％甲基纤维素口服管饲，ZLN＝Veh中的ZLN005。

图1显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，表达葡萄糖转运子Slc2a1或者已经摄取葡萄糖荧光类似物2-NBDG的小神经胶质细胞％；每种条件n＝6只动物。

图2显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，表达CCL2或TNF-α的小神经胶质细胞％；每种条件n＝6只动物。

图3显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，血清TNF-α的浓度；每种条件n＝6只动物。

图4显示在年轻动物、载体处理过的年老动物或ZLN处理过的年老动物中，埋珠实验的得分(marble burying score)；每种条件n＝8－9只动物。

发明内容