[发明专利]用于治疗糖尿病肾病的阿格列扎

说明书

本发明涉及阿格列扎(aleglitazar)在治疗或预防有肾小球滤过率线性下降的糖尿病肾病患者中的应用。

本发明涉及应用阿格列扎治疗或预防有肾小球滤过率线性下降的糖尿病肾病患者。

阿格列扎是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基恶唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。它属于过氧化物酶体增值物激活性受体(PPAR)激动剂类。阿格列扎的描述可见WO 02/092084。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是核激素受体超家族的成员，其是调节基因表达的配体活化性转录因子。它的不同亚型已经被鉴定和克隆。这些被鉴定和克隆的亚型包括PPARα，PPARβ(也称为PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同种型。虽然PPARγ-1在大多数组织中普遍表达，但较长的同种型PPARγ-2几乎仅在脂肪细胞中被发现。相比之下，PPARα主要在肝脏、肾脏和心脏中表达。PPAR调节多种机体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎性反应和心血管事件。

阿格列扎是一种有效的、平衡的双重PPARα/γ激动剂。它结合了PPARα和PPARγ激动剂的作用。

在AleCardio随机临床试验(研究阿格列扎对伴有2型糖尿病的急性冠状动脉综合征患者的心血管结局的作用)中，虽然阿格列扎降低了糖化血红蛋白并改善了血清高密度脂质胆固醇和甘油三酯水平，但与之前的其他PPAR研究一致，阿格列扎并未显著降低整体受试人员的心血管死亡、心肌梗死或中风的发生率。此外，阿格列扎治疗使心力衰竭、肾功能障碍、骨折、胃肠道出血和低血糖的风险增加。

然而，在本研究中，阿格列扎令人惊讶地显示了对肾小球滤过率(GFR)线性下降的患者的肾功能稳定有积极作用。

AleCardio是一项随机、双盲、安慰剂对照和多中心的研究，其用于评估阿格列扎对伴有2型糖尿病的急性冠状动脉综合征(ACS)患者的心血管结局的作用。该研究设计已在Lincoff等人JAMA(2014)和Lincoff等人Am Heart J.2013；166(3):429-434中公开。研究方案经各中心的伦理审查委员会批准，且所有患者均签署了书面知情同意书。该研究由指导委员会和安全委员会监督。指导委员会监督研究设计、研究进行和研究数据分析。数据安全监测委员会(DSMB)由独立医师和统计人员组成，这些人员可以查看非盲态数据，监测研究的安全性。2010年2月至2012年5月期间，从26个国家的722个中心招募了7226名因ACS而住院的已确诊或新诊断为2型糖尿病的患者。该项研究原计划持续进行，直至随访患者至少2.5年并有950例主要终点事件被确定地裁定。然而，根据DSMB的建议，该试验于2013年7月终止，并且在2013年12月17日之前已对704例主要终点事件(约占计划的74％)被确定地裁定。

该研究招纳需要住院治疗的伴有2型糖尿病的急性冠状动脉综合征(ACS)患者。急性冠状动脉综合征包括心电图显示有或无ST段抬高的心肌梗塞、或生物标志物阴性的不稳定型心绞痛。排除标准包括症状性心力衰竭、在过去12个月内因心力衰竭而住院、严重的外周性水肿、估算的肾小球滤过率小于45mL/min/1.73m²、或空腹甘油三酯水平大于400mg/dL。患者在经历前述ACS事件后或在不超过12周的筛查期后出院时被随机分组，以确保其临床状况稳定、能完成计划的血运重建程序、和达到肾功能的稳定。

通过交互式电话和网络系统采用非分层区组随机化方法(permuted blockrandomization without stratification)将患者以双盲模式按1：1的比例进行分组，以接受150μg的阿格列扎或相应的安慰剂，同时接受针对ACS、糖尿病和冠心病危险因素的现行指南规范化治疗(上面引用的治疗的基准特征在2014年《美国医学会杂志》(JAMA)中有所描述)。患者不允许同时使用全身性皮质类激素超过2周，不允许使用噻唑烷二酮或贝特类药物。患者在随机分组后1、3、6、9和12个月后返回门诊就诊，此后，每三个月交替进行就诊和电话随访。直到重复测得的血清肌酐值比基线访视时的值增加了50％，才不再服用研究药物。