[发明专利]用于膀胱癌的新辅助疗法

说明书

本发明涉及用于排期进行膀胱切除术的膀胱癌患者中膀胱癌的新辅助疗法以及实施这种新辅助疗法的方法。具体地，本发明涉及包括5‑ALA己酯(HAL)或其药学上可接受的盐的组合物，用于排期进行膀胱切除术的膀胱癌患者的膀胱癌的新辅助疗法，该疗法包括将所述组合物滴注入所述患者的膀胱中并使所述膀胱内部暴露于光。

本发明涉及用于排期进行膀胱切除术的膀胱癌患者中膀胱癌的新辅助疗法以及实施这种新辅助疗法的方法。

膀胱癌是全球第九大常见癌症诊断，每年新增病例超过33万例，并且每年死亡超过13万。在任何时候，有270万人有泌尿膀胱癌病史。

膀胱癌的诊断最终取决于膀胱的膀胱镜检查(膀胱镜检查)和切除组织的组织学评估。一般来说，膀胱镜检查最初在诊室进行，使用灵活的仪器。在膀胱癌的初始诊断时，70％的病例被诊断为非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)，并且大约30％被诊断为肌层浸润性膀胱癌(MIBC)。

如果在膀胱镜检查中已经检测到膀胱肿瘤，患者将接受经尿道切除术(TUR)，即通过尿道使膀胱可视化并切除肿瘤和病灶的程序。在NMIBC的情况下，这种切除将完全除去肿瘤，而在MIBC的情况下，这种切除是姑息性的。除了肿瘤切除之外，还进行TUR，以便病理学家能够对切除的肿瘤/肿瘤活检进行正确的组织学诊断。

对于MIBC患者，标准治疗是根治性膀胱切除术，即切除膀胱和邻近器官，即男性的前列腺和精囊，以及女性的子宫和附件。它还包括局部淋巴结的切割。对于演进风险高的NMIBC患者，即多发性复发性高级别肿瘤，高级别T1肿瘤或高级别肿瘤并发原位癌(CIS)的患者，也主张膀胱切除术。此外，对于接受卡介苗(BCG)免疫疗法但此治疗已经失败的NMIBC患者，主张膀胱切除术。

尽管作为MIBC治疗的黄金标准，并且在某些类型的NMIBC患者中主张，但根治性膀胱切除术仅在约50％的患者中提供5年生存。为了改善这些不令人满意的结果，自20世纪80年代以来，一直在探索新辅助疗法的使用，即主要治疗膀胱切除术以前/之前的疗法。

新辅助放射疗法已经使用，但这样的放射疗法后肿瘤的分级降低大约需要4-6周。而且，局部晚期膀胱癌患者中超过90天的程序延迟已经显示导致膀胱外疾病的显着增加(81对52％)。根据欧洲现行的关于MIBC的指南，并不推荐新辅助放射疗法，因为没有数据支持可手术的MIBC的新辅助放射疗法增加生存率。

新辅助化学疗法有许多优点，包括在微转移疾病的负担预期较低时，在最早的时间点进行化学疗法；膀胱切除术前化学疗法的耐受性预期比膀胱切除术后的更好；以及假设微转移疾病患者可能对新辅助疗法有反应，并因此显示主要由阴性淋巴结状态和阴性程序切缘决定的良好病理状态。新辅助含顺铂化学疗法已显示出显着改善了生存率(5年生存率绝对的提高5％)。然而，如上所述，对于化疗不敏感的患者，延迟性膀胱切除术可能会影响结果，一般来说，术前贫血和神经病变在膀胱切除术前接受新辅助化学疗法的患者中更常见。目前欧洲关于MIBC的指南指出“....新辅助化学疗法在患者选择、程序技术的当前发展和当前的化学疗法组合方面有其局限性。”因此，排期进行膀胱切除术的膀胱癌患者的新辅助疗法还有改进的空间。

因此，我们建议排期进行膀胱切除术的膀胱癌患者接受新辅助疗法，包括向所述患者的膀胱中滴注入包括5-ALA己酯(HAL)或其药学上可接受的盐的组合物，并将所述膀胱内部暴露于光。

在膀胱癌治疗中，将包括HAL或其药学上可接受的盐的组合物滴注入患者膀胱中并使所述膀胱内部暴露于蓝光可用于改善膀胱镜检查和/或TUR期间膀胱癌的可视化。作为标准程序，使用白光进行膀胱镜检查和TUR。然而，由于白光的使用可导致错过存在但不可见的病灶，因此光动力诊断(PDD)经常用于这种程序。PDD涉及将光敏剂或其前体(即“光敏化剂”)给药至目标区域。光敏剂或其前体被吸收到细胞中，其中光敏剂的前体被转化成活性光敏剂。当目标区域暴露于合适波长的光时，光敏剂被激发，并且当弛豫到其基态时，荧光发生。