[发明专利]用于治疗肌强直的卢非酰胺

说明书

本发明涉及用于治疗肌强直，例如先天性肌强直，先天性副肌强直和肌强直性营养不良的卢非酰胺(或其活性衍生物)。本发明还涉及包含卢非酰胺(或其活性衍生物)和拉莫三嗪(或其活性衍生物)的组合性组合物，其用于用作药物。

发明领域

本发明涉及用于治疗肌强直的卢非酰胺或其衍生物。具体而言，本发明涉及包含卢非酰胺或其衍生物的药物组合物，该药物组合物用于治疗先天性肌强直、高血钾性麻痹、低血钾性麻痹、先天性副肌强直以及肌强直性营养不良。

发明背景

先天性肌强直和肌强直性营养不良是与ClC-1离子通道功能丧失相关联的骨骼肌病症。ClC-1通道功能障碍导致肌纤维的膜电导大幅下降，进而导致肌纤维过度兴奋。这种过度兴奋引入自发性动作电位激发，触发肌肉的自发性收缩和延迟的松弛，这是肌强直的临床标志。

为减轻肌强直症状，抗肌强直治疗一般集中在通过电压门控钠通道(NaV1.4)阻碍钠电流上，这些通道负责产生肌纤维动作电位的上行程。在药理学上，这种Nav1.4阻滞已经用慢心律(Mexilitine)或妥卡尼(Tocainide)实现。然而，这两种药物均对肌强直有可变的影响，并且它们由于其不良副作用已退出一些国家的市场。因此，目前没有FDA批准的先天性肌强直治疗物。由此可清晰可见，尽管Nav1.4是抗肌强直治疗中的有效靶标，但仍需要用于抑制或调节这些通道的新药物途径。

EP 0199262(A2)公开了氟化的苄基三唑化合物和制备此类化合物的方法。

因此，改进的肌强直治疗将是有利的，并且特别是对与肌强直相关的症状的更有效和/或可靠的治疗将是有利的。

发明概述

本研究使用临床批准的抗惊厥剂钠通道调节药物来测试它们能否大鼠和人体肌肉中的肌强直。确切地，本研究探讨了是否可以通过以下方式降低肌强直：i)Nav1.4活化曲线中的去极化转变，ii)慢失活曲线中的超极化转变，或促进进入该状态，以及iii)失活曲线中的超极化转变。

本研究显示拉科酰胺(LCM)、卢非酰胺(RUF)和拉莫三嗪(LTG)均能够降低ClC-1受抑制的大鼠和人体肌肉中的肌强直性收缩。重要的是，这些抗肌强直作用是在临床上接受的浓度下观察到的。并且LTG和RUF的组合显示出明显的协同抗肌强直作用。

因此，本发明的一个目的是提供用于治疗肌强直的药物/组合物。

因此，本发明的一个方面涉及一种(药物)组合物，其包含根据式(I)的卢非酰胺或其活性衍生物：

其中，

-A是芳基或杂芳基，

-R¹和R²独立地选自：卤素、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、任选经取代的酮、任选经取代的醛以及任选经取代的胺，任选地R¹和/或R²是不存在的，

-X选自：氢、卤素、C₁-C₅烷基、C₂-C₅烯基、C₂-C₅炔基、任选经取代的酮、任选经取代的醛以及任选经取代的胺，

-Y选自：卤素，C₁-C₅烷基，C₂-C₅烯基，C₂-C₅炔基，任选经取代的酮，任选经取代的醛，以及任选经取代的胺、羧酸以及羧酰胺，

该组合物用于

-治疗肌强直；和/或