[发明专利]修饰的嵌合受体及相关组合物和方法

权利要求书

1.一种变体嵌合受体，其包含与参考嵌合受体的接合区域相比具有一个或多个氨基酸序列修饰的经修饰的接合区域，其中：

所述参考嵌合受体包含：(a)包含CD28跨膜结构域的第一结构域，所述CD28跨膜结构域包括SEQ ID NO：2、103或104中所示的氨基酸序列；和(b)包含4-1BB信号传导结构域的第二结构域，所述4-1BB信号传导结构域包括SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列，其中所述第一结构域和第二结构域在接合处以连续序列接合，其中参考嵌合受体的接合区域包含直接在所述接合的C-末端的多至15个连续氨基酸和直接在所述接合的N-末端的多至15个连续氨基酸；

且其中：

a)所述一个或多个氨基酸序列修饰是在结构域之间的接合处附近的氨基酸残基之间的两个天冬酰胺(N)的插入，其对应于氨基酸残基27和28，参考SEQ ID NO: 5所示的编号；

b)所述一个或多个氨基酸序列修饰是氨基酸替代，其对应于选自下组的替代：K28Q/R31A、K28Q/R31N、K28Q/R31S、K28Q/L34A、K28Q/L34S、R31N/L34A、R31N/L34S、K28Q/R31N/L34A、K28Q/R31N/L34S，参考SEQ ID NO: 5所示编号；或

c)其中所述变体嵌合受体包含选自SEQ ID NO: 114-134和138-157中任一项所示氨基酸序列的经修饰的接合区域。

2.如权利要求1所述的变体嵌合受体，其在给予人对象后表现出比参考嵌合受体低的免疫原性。

3.如权利要求1所述的变体嵌合受体，其中，具有经修饰的接合区域的8-15个氨基酸部分的序列的肽片段对人白细胞抗原(HLA)分子的结合亲和性低于具有参考嵌合受体的接合区域的对应部分的序列的肽片段对相同HLA分子的结合亲和性。

4.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中参考嵌合受体的接合区域的对应部分的肽片段具有小于1000nM的结合亲和性。

5.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中参考嵌合受体的接合区域的对应部分的肽片段具有小于500nM的结合亲和性。

6.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中参考嵌合受体的接合区域的对应部分的肽片段具有小于50nM的结合亲和性。

7.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过2倍。

8.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过5倍。

9.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过10倍。

10.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过25倍。

11.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过50倍。

12.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中所述结合亲和性或平均结合亲和性低超过100倍。

13.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中：

对HLA具有小于500 nM的结合亲和性的经修饰的接合区域内的肽片段的数量减少。

14.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中：

对HLA具有小于50 nM的结合亲和性的经修饰的接合区域内的肽片段的数量减少。

15.如权利要求3所述的变体嵌合受体，其中结合亲和性是IC50，并且经修饰的接合区域的肽片段与参考嵌合受体的接合区域的肽片段的结合的比较参考相同的标准肽有所降低。