[发明专利]用于溶液相GAP肽合成的系统和方法

说明书

公开了用于Fmoc/tBu溶液相肽合成的系统和方法，包括开发新的苄基型GAP保护基团及其相关用途。使用这种新的GAP保护基团代替聚合物载体，促进C至N Fmoc肽合成，而无需色谱法、重结晶或聚合物载体。可以高收率添加和去除GAP基团。

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相关申请的交叉引用

本申请要求于2015年12月21日提交的名称为“用于溶液相GAP肽合成的系统和方法(System And Method For Solution Phase GAP Peptide Synthesis)”、序列号为62/270,432的美国专利申请的优先权。在此出于所有目的将上述专利申请的全部内容引用本文作为参考。

技术领域

本公开内容一般涉及肽合成领域。特别地，该系统提供无需色谱法、重结晶或聚合物载体的溶液相肽合成，并且允许获得高总收率和高纯度。所公开的系统和方法支持多种场景并且包括各种产品和服务。

联邦资助研究声明

无。

发明背景

最近的研究工作在纯化化学领域取得了重大进展，特别集中在避免柱色谱法和重结晶。这项研究被定义为基团辅助纯化(GAP)化学/技术，其作为用于有机合成的化学，通过有目的地在起始材料或新生成的产物中引入良好官能化的基团，避免了传统的纯化方法，如色谱法和/或重结晶。这种研究有可能涵盖整个合成有机化学领域。

广泛使用保护基团的一个领域是在肽合成中，用于固相和溶液相方法二者。由Merrifield在20世纪60年代开发的固相肽合成(SPPS)已经成为多个科学学科为了研究和制造所使用的标准方案(参见图1A)。聚合物载体的优点在于其能够在每次偶联/脱保护步骤后容易地纯化生长中的肽，这避免了使用柱色谱法。SPPS的主要缺点在于放大的难度：许多聚合物载体是昂贵的，并且占据了要处理的大部分材料。几乎在每个存在多个官能团的复杂合成中都可以见到保护基团。有效的保护基团需要对各种条件都适用，并且必须以高收率添加和去除。GAP化学的理想实例是其中半永久性保护基团引入GAP所需的必需溶解度特性的实例。然而，大多数传统的保护基团是非极性的，因此对于大多数底物不会产生所需的GAP溶解度。如果可以开发出能够产生适当溶解度控制的保护基团，那么GAP化学可以潜在地扩展到所有需要使用该保护基团的合成。

已经使用了几种方法。公开的专利申请WO 2014093723 A2教导了用配备GAP的手性助剂保护亚胺，然后在不对称硼加成反应中使用这些手性N-膦酰亚胺作为亲电子试剂。纯化通过GAP过程进行。这项工作是有价值的，因为它提供了获得手性α-硼酸胺的便利途径，该手性α-硼酸胺可以潜在地用于合成新的氨基酸衍生物，该新的氨基酸衍生物可以潜在地被引入到新的肽靶标中。

第8,383,770 B2号美国专利教导了在SPPS中使用Fmoc和Boc N末端保护基团。这项技术是众所周知的，并在工业中广泛应用。Boc和Fmoc基团已经在肽化学的所有领域使用了数十年，并且优选的Fmoc基团几乎完全限于固相。溶液中经济可行的Fmoc保护方案的实例是不存在的，在文献中几乎没有实例。