[发明专利]胞壁酰肽衍生物化合物、其合成及其用途

说明书

本发明涉及新颖的结构式‑VIII的胞壁酰二肽(MDP)衍生物化合物、用于其合成的工艺、用于其合成的中间体以及其用途。其中，R可以是直链的烷基和支链的烷基两者、芳基、被取代的芳基和烷氧基烷基。这些化合物具有优异的药理学性质，特别是用作疫苗制剂中的佐剂的免疫调节性质。这些化合物作为疫苗中的佐剂是特别有用的。

交叉引用

此PCT申请要求于2015年12月10日在印度提交的印度临时专利申请第6436/CHE/2015号的优先权。

发明领域

本发明涉及新颖的结构式VIII的胞壁酰二肽(MDP)衍生物化合物

本发明还涉及用于制备这些新颖的化合物的工艺和用于制备这些新颖的化合物的新颖的中间体。本发明的新颖的化合物具有用作疫苗制剂中的佐剂的免疫调节性质的高潜力。本发明还涉及这些新颖的化合物作为具有疫苗抗原的疫苗制剂中的佐剂的用途以及在制备疫苗制剂中的用途。

发明背景

胞壁酰二肽(MDP，N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)是由附接至L-Ala-D-isoGln的短氨基酸链的N-乙酰基胞壁酸组成的合成免疫反应性肽。它首先在细菌细胞壁肽聚糖(bacterial cell wall peptidoglycan)中被识别为弗氏完全佐剂(Freund’sComplete Adjuvant)(FCA)中的活性组分。在1974年，MDP被发现是FCA的功效所需的最小结构，动物实验模型中最有效且最广泛使用的佐剂中的一种。胞壁酰二肽由于其免疫调节性质而众所周知。胞壁酰二肽是细菌细胞壁的最小的生物活性组分。已经证明胞壁酰二肽衍生物经由PRR(模式识别受体)、核苷酸结合寡聚结构域2(NOD2)受体中的一种显示显著的免疫调节性质(Girardin S.等人，2003.J Biol Chem.27811.8869-72；F.Coulombe等人，2012PloS ONE,7(5):Article ID e36734)。胞壁酰二肽激活巨噬细胞和免疫系统的其他细胞以杀死癌细胞(I.Jakopin,2013.Current Medicinal Chemistry,20(16):2068–2079；Ogawa等人,2011.CurrBioact Compd.7(3):180-197)，然而，胞壁酰二肽还被报道本质上是热原性的。为了降低其热原性作用，迄今为止已经设计、合成并测试了一系列MDP衍生物，目的是增强特定功能，同时抑制热原性。存在许多与胞壁酰二肽及其衍生物的合成相关的报道的发明或出版物(Namba等人,1997.Vaccine,15(4):405-13；WO1996001645；US 4395399；US 7173107 B2)。

N-羟乙酰基胞壁酰二肽GMDP(N-羟乙酰基葡萄糖胺基-N-乙酰基胞壁酰-L-丙氨酰-D-异谷氨酰胺)是胞壁酰二肽衍生物的实例中的一种，其最初在20世纪70年代在莫斯科的Shemyakin Institute for Bio-organic Chemistry被开发。已经示出GMDP刺激先天性和适应性免疫响应两者。GMDP还激活巨噬细胞并释放细胞因子和集落刺激因子(CSF)，这又刺激造血细胞的分化以清除感染(Australasian Biotechnology，第6卷，第4期，1996年7月/8月，第223-229页)。已经示出GMDP具有与MDP相比较高的免疫佐剂活性和较低的热原性作用。因此，MDP的若干种其他N-酰基衍生物相比于MDP是更加免疫治疗性的(AndronovaT.M.等人，1991.Review.Immunology 4,1)。因此，该分子被广泛地用于免疫治疗性方法中，特别是用于治疗慢性感染、自身免疫疾病和癌症(L.I.Rostovtseva等人，1981.RussianJournal of Bioorganic Chemistry,7(12):1843-1858)。