[发明专利]磷酸酯衍生物和吉西他滨前药NUC-1031的非对映选择性合成

权利要求书

1.一种式II化合物的非对映异构体富集方法，

其中R¹代表吸电子基团，a是从1至5的整数并且*表示手性中心；

所述方法包括：

a)将式II化合物的R-非对映异构体或式II化合物的(R)-和(S)-非对映异构体混合物悬浮在溶剂S2中，其中S2是有机溶剂；

b)用碱B2处理悬浮液以得到非对映异构纯度大于95％的(S)-非对映异构体，其中B2是叔胺；以及

c)分离式Ⅱ的(S)-非对映异构体。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括：

形成(R)-和(S)-非对映异构体混合物形式的式II化合物；并且

其中步骤c)包括将式II化合物的(R)-和(S)-非对映异构体混合物悬浮在溶剂S2中。

3.根据权利要求1所述的方法，其中B2是三乙胺。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其中S2是烃或包含烃的混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中S2是己烷或庚烷。

6.根据权利要求1或2所述的方法，其中S2是己烷或庚烷与极性有机溶剂的混合物，所述混合物包含超过50体积％的己烷或庚烷。

7.根据权利要求6所述的方法，其中S2是庚烷或己烷和乙酸乙酯的混合物，所述混合物包含超过50体积％的庚烷或己烷。

8.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)包括将式II化合物和碱B2的混合物搅拌6小时或更长时间。

9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤b)包括在0至50℃的温度下搅拌式II化合物和碱B2的混合物。

10.根据权利要求1或2所述的方法，其中式II化合物是选自以下的化合物：

*代表手性中心。

11.根据权利要求1或2所述的方法，其中式II化合物是：

12.根据权利要求1或2所述的方法，其中式II化合物是：

13.一种制备非对映异构纯度大于95％的吉西他滨-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯式I的(S)-非对映异构体的方法：

所述方法包括权利要求1-12 中任一项所述的方法，步骤d)和当P¹、P²和P³中的任意一个或多个是保护基团时，步骤e)：

d)使权利要求1至12 中任一项的步骤c)获得的式II化合物与式Ⅲ化合物在碱B1的存在下反应，以提供非对映异构纯度大于95％的式IV化合物的(S)-非对映异构体；其中P¹、P²和P³独立地代表氢或保护基团：

并且

e)从式IV化合物上除去保护基团P¹、P²和P³以提供非对映异构纯度大于95％的(S)-吉西他滨-[苯基(苄氧基-L-丙氨酰基)]磷酸酯。

14.根据权利要求13所述的方法，其中P¹是-C(O)OC₁-C₆-烷基或任意取代的-C(O)OCH₂-芳基。

15.根据权利要求14所述的方法，其中P¹是-C(O)O^tBu。