[发明专利]用于治疗家族性高胆固醇血症的基因疗法

权利要求书

1.适合于人受试者中外周静脉输注的药物组合物，其包含复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）在配制缓冲液中的悬浮液，其中：

（a）所述rAAV是包含AAV8衣壳和载体基因组的AAV8.TBG.hLDLR，其中所述载体基因组包含AAV-5’ 反向末端重复序列(ITR)、表达盒和AAV-3’ ITR，其中所述表达盒包含编码人LDL受体(hLDLR)的核酸序列，所述核酸序列与指导其表达的表达控制序列可操作地连接，其中所述表达控制序列包含为甲状腺素结合球蛋白(TBG)启动子的肝脏特异性启动子、两个α mic/bik增强子序列、嵌合内含子序列和兔β珠蛋白多腺苷酸化(polyA)序列，其中hLDLR编码序列是SEQ ID NO: 4的核酸序列，并且其中所述载体基因组包装在所述AAV8衣壳中；和

（b）所述配制缓冲液包含磷酸缓冲盐水和泊洛沙姆的水溶液。

2.权利要求1的药物组合物，其中所述rAAV基因组拷贝(GC)效价是至少1 x 10¹³ GC/ml。

3.权利要求1的药物组合物，其中所述rAAV包含具有SEQ ID NO: 5的编码氨基酸序列的AAV8衣壳。

4.权利要求1的药物组合物，其中所述AAV8.TBG.hLDLR具有包含SEQ ID NO: 6的核苷酸1-3947的载体基因组。

5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述配制缓冲液为180mM NaCl、10mM磷酸钠、0.001%泊洛沙姆188, pH 7.3。

6.权利要求1-5中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物适合用于通过以下方式治疗家族性高胆固醇血症（FH）：

在诊断患有家族性高胆固醇血症（FH）的人受试者中减少以下的一种或多种：LDL-胆固醇、总胆固醇和/或空腹甘油三酯，和/或

在诊断患有家族性高胆固醇血症（FH）的人受试者中将LDL载脂蛋白B（apoB）的分级分解率（FCR）从基线改变至rAAV施用后选定的时间点。

7.权利要求1-5中任一项的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物可以经外周静脉通过输注施用于人受试者，且包含通过优化的qPCR (oqPCR)或数字液滴PCR(ddPCR)测定的剂量为(i)至少约5 x 10¹¹基因组拷贝/kg或(ii) 2.5 x 10¹² 基因组拷贝(GC)/kg至7.5 x 10¹²基因组拷贝(GC)/kg人受试者体重的复制缺陷型重组腺相关病毒（rAAV）的悬浮液。

8.权利要求6或7的用途，其中所述配制缓冲液为180mM NaCl、10mM磷酸钠、0.001%泊洛沙姆188, pH 7.3。

9.权利要求6-8中任一项的用途，其中所述受试者已诊断患有纯合FH (HoFH)。

10.权利要求6-8中任一项的用途，其中所述受试者已诊断患有杂合FH (HeFH)。

11.权利要求6-10中任一项的用途，其中所述人受试者用PCSK9抑制剂、抑制素、烟酸、依泽替米贝或胆汁酸螯合剂中的一种或多种进行共治疗。