[发明专利]用于治疗常染色体显性精神发育迟滞5型和Dravet综合征的反义寡聚体

权利要求书

1.反义寡聚体(ASO)在制备用于增加受试者的细胞对靶蛋白的表达的药物中的应用，其中所述细胞具有编码所述靶蛋白的含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)，其中所述RIC前mRNA包含保留内含子、位于所述保留内含子的5’剪接位点侧翼的外显子、以及位于所述保留内含子的3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述反义寡聚体(ASO)与所述编码所述靶蛋白的RIC前-mRNA的靶向部分互补，包括使所述受试者的细胞与所述反义寡聚体(ASO)相接触，借此将整个所述保留内含子从编码所述靶蛋白的RIC前mRNA中剪接，从而增加编码所述靶蛋白的mRNA的水平，并且增加所述细胞中所述靶蛋白的表达，其中所述靶蛋白为SYNGAP1或Na_v1.1蛋白；

其中：

(i)所述ASO并非通过调节由编码所述靶蛋白的基因的突变所导致的择一性剪接增加所述细胞中所述靶蛋白的量；和

(ii)所述ASO并非通过调节由编码所述靶蛋白的基因的突变所导致的异常剪接增加所述细胞中所述靶蛋白的量；并且

其中所述RIC前mRNA的所述靶向部分在所述保留内含子内。

2.反义寡聚体(ASO)在制备用于通过增加受试者的细胞对靶蛋白或功能性RNA的表达来治疗有需要的受试者的常染色体显性精神发育迟滞5型(MRD5)或Dravet综合征(DS)的药物中的应用，其中所述细胞具有编码所述靶蛋白或功能性RNA的含保留内含子的前mRNA(RIC前mRNA)，其中该RIC前mRNA包含保留内含子、位于所述保留内含子的5’剪接位点侧翼的外显子、以及位于所述保留内含子的3’剪接位点侧翼的外显子，并且其中所述反义寡聚体(ASO)与所述编码所述靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA的靶向部分互补，包括将所述受试者的所述细胞与所述反义寡聚体(ASO)相接触，借此将整个所述保留内含子从编码所述靶蛋白或功能性RNA的RIC前mRNA中剪接，从而增加编码所述靶蛋白或功能性RNA的mRNA的水平，并且增加所述受试者的细胞中所述靶蛋白或功能性RNA的表达，其中所述靶蛋白为SYNGAP1或Na_v1.1蛋白，并且所述功能性RNA由编码SYNGAP1或Na_v1.1蛋白的所述RIC前mRNA编码；

其中：

(i)所述ASO并非通过调节由编码所述靶蛋白的基因的突变所导致的择一性剪接增加所述细胞中所述靶蛋白的量；和

(ii)所述ASO并非通过调节由编码所述靶蛋白的基因的突变所导致的异常剪接增加所述细胞中所述靶蛋白的量；并且

其中所述RIC前mRNA的所述靶向部分在所述保留内含子内。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述RIC前mRNA的靶向部分在保留内含子中相对于所述保留内含子的5’剪接位点的+6至相对于所述保留内含子的3’剪接位点的-16的区域内。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述RIC前mRNA的靶向部分在所述保留内含子中：

(a)在相对于所述保留内含子的5’剪接位点的+6至+499区域内；或

(b)在相对于所述保留内含子的3’剪接位点的-16至-496区域内。

5.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述RIC前mRNA的靶向部分：

(a)在相对于所述保留内含子的5’剪接位点的-4e至-1,054e区域内；或

(b)在相对于所述保留内含子的3’剪接位点的+2e至+1,912e区域内。

6.根据权利要求1或2所述的应用，其中所述RIC前mRNA的靶向部分：

(a)在位于所述保留内含子的5’剪接位点侧翼的外显子中的+2e至-4e区域内；或

(b)在位于所述保留内含子的3’剪接位点侧翼的外显子中的+2e至-4e区域内。

7.根据权利要求2所述的应用，其中所述药物治疗DS，并且其中所述靶蛋白包括Na_v1.1。

8.根据权利要求7所述的应用，其中所述RIC前mRNA由选自SEQ ID NO：4-7的序列组成。