[发明专利]用于合成被芳基或杂芳基取代的5-羟基-1,7-萘啶化合物的中间体及其制备方法

权利要求书

1.一种具有下式(VI)结构的化合物：

其中，Ar是选自萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、苯基或取代的苯基，取代基选自氢、C_1-7烷基、C_1-3烷氧基、被卤素取代的C_1-3烷氧基、被卤素取代的C_1-3烷基、卤素、羟基、硝基、氰基和苯基；

R₃为氢或C_1-3烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar是萘基。

3.根据权利要求1所述的化合物，其是下式(HIF117-04)结构：

4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，包括：

步骤1：使下式化合物

与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛加热回流进行缩合反应，生成下式(III)化合物

步骤2：在铵盐、催化剂及溶剂的存在下，将步骤1得到的中间体(III)与具有下式结构的R3-取代的酰基乙酸甲酯回流缩合，

形成中间体(IV)

步骤3：在溴代反应的引发剂和溶剂存在下，使步骤2所得的中间体(IV)的甲基或亚甲基进行溴代，制得溴代物中间体(V)

步骤4：在碱的催化下，在溶剂存在下，将步骤3所得的中间体(V)用甲苯磺酰甘氨酸甲酯进行取代，制得对甲苯磺酰中间体(VI)

5.如权利要求4所述的方法，其中，所述步骤1中使用选自甲苯、二甲苯的溶剂；所述步骤2中的铵盐选自碳酸铵、碳酸氢铵、氯化铵、醋酸铵，所述的催化剂选自氯化铈^(III)、SnCl₄、TiCl₄、ZnCl₂、AlCl₃、三氟化硼乙醚，所述的反应溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、叔丁醇；所述步骤3的溴代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴化铜^(II)、液溴，溴代反应的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化苯甲酰，溴代反应的溶剂选自四氯化碳、二氯甲烷及氯仿；所述步骤4中的碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠，所述反应溶剂是N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，反应温度为20～80℃。

6.一种制备如权利要求3所述化合物的方法，包括下列步骤：

i)使萘乙酮与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得到3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮(HIF117-01)；

ii)在醋酸铵和乙酸的存在下使步骤i)得到的3-二甲氨基-1-萘-1-基-丙烯酮与乙酰乙酸甲酯反应，得到2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯；

iii)在N-溴代琥珀酰亚胺、偶氮二异丁腈存在下回流步骤ii)得到的2-甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯(HIF117-03)和2-双溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯的混合物；

iii’)向步骤iii)所得的混合物中加入亚磷酸二乙酯和N，N-二异丙基乙胺在氮气保护和室温下进行反应，得到2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯；

iv)向步骤iii’)得到的2-溴甲基-6-萘-1-基-烟酸甲酯中加入对甲苯磺酸甘氨酸甲酯、无水碳酸钾、碘化钠在任选的溶剂中反应，得到2-{[甲氧基羰基甲基-(4-甲基苯基磺酰基)-氨基]-甲基}-6-萘-1-基-烟酸甲酯。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤iii)在溶剂中进行，所述溶剂为四氯化碳；步骤iv)在溶剂中进行，所述溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。