[发明专利]糖皮质激素联合聚乙二醇修饰的白介素2治疗呼吸道疾病

说明书

本发明提供了糖皮质激素与聚乙二醇(PEG)修饰的白介素2的吸入式药物组合物，用于呼吸道疾病治疗。本发明还提供了聚乙二醇修饰的白介素2在制备增强糖皮质激素对呼吸道疾病的疗效的药物组合物中的应用，以及治疗呼吸道疾病的方法。

技术领域

本发明涉及用于呼吸道疾病治疗的药物组合物，特别涉及糖皮质激素与聚乙二醇(PEG)修饰的白介素2(IL-2)的吸入式药物组合物，本发明还涉及聚乙二醇修饰的白介素2在制备增强糖皮质激素对呼吸道疾病的疗效的药物组合物中的应用，以及治疗呼吸道疾病的方法。

发明背景

随着生活环境的改变，可接触变应原的增加，使得包括哮喘在内的呼吸道过敏性疾病的发病率逐年增加，给发展中国家和发达国家均造成了很大的经济负担，且哮喘的危害涉及各年龄层及各性别，并具有一定的致死率，其预防和治疗成为了一项倍受关注的公共卫生及临床问题^[1,2]。

在哮喘的病理过程中，变应原由抗原提呈细胞(APC)提呈给淋巴结中未激活的CD4+T细胞，进一步诱导这些未激活的CD4+T细胞分化为效应T细胞Th2型，其分泌的多种细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13等)可促使嗜酸性粒细胞向炎症部位富集，促使腺体分泌粘液，促使被激活的B淋巴细胞分泌IgE，IgE结合于肥大细胞表面，待过敏原再次进入机体与结合在肥大细胞表面的IgE形成交联，激发肥大细胞分泌一系列引起呼吸道高反应的内容物。长期患病的人群其组织形态改变，气道重塑，形成不可逆性的气道狭窄^[3]。目前临床上多使用具有松弛气道平滑肌、扩张气管功效的药物，配合糖皮质激素对哮喘进行控制，需要每天多次长期用药，副作用较明显且易产生耐药。

调节T细胞分为来源于胸腺的天然型调节性T细胞(nTreg)以及在一定强度的抗原刺激下Th0分化而成的诱导型调节T细胞(iTreg)，这些调节T细胞通过与效应T细胞直接接触的杀伤效应，或者分泌包括IL-10、TGF-β等抑炎因子，发挥着免疫调节作用，保护机体不受到自身免疫系统的损伤^[3-5]。在哮喘的发病过程中，Treg通过多种机制发挥着重要免疫调节的作用^[6]。目前已有证据表明，机体Th2细胞和Treg细胞的失衡是导致哮喘发病的重要机制^[1]，且在针对哮喘患者的多项研究中，均发现Th2/Treg比例与哮喘的重症与缓解密切相关^[7,8]。

作为全球性的疾病控制和治疗难题，哮喘的传统治疗方法又有其局限性及副作用，迄今为止，还没有一种短期用药而达到长期控制哮喘慢性气道炎症进而抑制气道重塑的治疗方法。目前已有多项研究通过使用1,25-(OH)₂VitD3^[9]、IL-2/anti-IL-2^[10]、甾体类药物^[11]或者直接输注Treg^[12]的方法，上调机体Treg从而达到对哮喘的控制治疗的目的。上调Treg治疗哮喘方法相较于传统的治疗方法，是从哮喘的发病机制上对疾病进行治疗，用药次数少、疗效时间相对维持较长，但这些方法有的只能作为预防哮喘发病使用，有的在一般的治疗中难以实现，同时这些方法对Treg的上调效应维持时间依然不够理想，且长期使用仍然具有一定的副作用。在我们的前期研究中，已经证明通过腹腔注射糖皮质激素(Dex)联合白介素2，可以长时有效地上调机体Treg比例，缓解哮喘症状，并对其上调机制进行了探究^[13]。然而，这种全身治疗上调Treg缓解症状的同时，也改变了自身应有的Th2/Treg比例，打破免疫平衡，有其潜在不利的一面；且用药剂量相对较大，超出人类一般所能承受的用药剂量；如此超大剂量白介素2的体内应用，可引起发热、寒战、造血抑制和严重渗漏综合征，尤其对于哮喘患者难于耐受。

局部用药能够发挥效应的前提条件包括，富集的药物能够在局部与靶标细胞进行密切接触。已有研究结果表明，抗原的提呈、T细胞在炎症部位的富集和持续激活均在气道内完成^[14]。因此，呼吸道雾化吸入的药物能够在呼吸道内与免疫调节的对象结合并发挥作用。

发明内容