[发明专利]用于在治疗成熟脑损伤中使用的mGluR5的负性变构调节剂

说明书

本公开内容涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)在治疗成熟脑损伤例如中风后损伤中的用途。

发明领域

本发明涉及代谢型谷氨酸受体亚型5(metabotropic Glutamate Receptorsubtype 5)(mGluR5)的负性变构调节剂(Negative Allosteric Modulator)(NAM)在治疗成熟脑损伤(mature brain damage)中的用途。

背景

谷氨酸是哺乳动物的中枢神经系统中的神经递质，其与不同的谷氨酸受体相互作用。这些受体中的某些是代谢型谷氨酸受体(mGluR)，其中存在被分成三组的八种不同的亚型。组I包括，即(i.a.)亚型5，mGluR5。

变构调节剂是间接调节另一种物质(通常是配体，所述配体可以是激动剂或拮抗剂，并且在本情况下是谷氨酸)在靶蛋白处的效果的物质，所述靶蛋白例如受体，并且在此特定情况下是代谢型谷氨酸受体亚型5。变构调节剂结合至不同于正构结合位点(orthostericbinding site)的受体上的位点，所述正构结合位点是激动剂或拮抗剂的受体配体结合位点。通常，变构调节剂诱导蛋白质结构内的构象变化。负性变构调节剂(NAM)是在正构位点起作用的其他物质的效果的弱化剂(attenuator)，而正性变构调节剂(positive allostericmodulator)(PAM)是在正构位点起作用的其他物质的效果的增强剂。mGluR5的NAM调节谷氨酸结合至谷氨酸受体亚型5。因此，mGluR5的NAM不与代谢型谷氨酸受体亚型5的拮抗剂等效。

在实验研究中，此前已经示出，mGluR5的至少某些NAM例如2-甲基-6-苯基乙炔基吡啶(MPEP)，当在脑受伤(brain injury)后早期被施用时具有神经保护作用。然而，根据这些此前的研究，治疗必须在受伤已经发生后非常早开始，在受伤后的几分钟至多达4小时内的时间跨度。另外，数据是矛盾的，某些数据示出脑受mGluR5拮抗剂和mGluR5NAM保护，而其他数据展示相反的效果或受mGluR5激动剂保护。因此，mGluR5NAM的神经保护治疗时间窗是窄的，并且推测起来反映了在损害期间对急性兴奋性毒性的抑制。

在整个本申请中提到的所有文献的公开内容通过引用并入本文。

发明概述

本发明涉及用于在治疗成熟脑损伤中使用的代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)。

本发明还涉及代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)在产生用于治疗成熟脑损伤的药物组合物中的用途。

本发明还涉及治疗患者中的成熟脑损伤的方法，其中治疗有效量的代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)被施用至患者。

发明详述

如已经提及的，本发明涉及代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)在治疗成熟脑损伤中的用途。技术人员知道存在mGluR5的若干不同的NAM。此前已经描述并可以根据本发明使用的代谢型谷氨酸受体亚型5(mGluR5)的负性变构调节剂(NAM)的实例在以下表1中列出。在表1中，不同的NAM已经被分组成两种化学型；某些化合物属于炔烃系列，即具有炔属主链结构的化合物，而其他化合物属于非炔烃系列，即具有非炔属主链结构的化合物。属于炔烃系列的化合物全部具有以下一般结构：

其中R₁和R₂的含义分别来自表1。

表1.已知的mglur5NAM的名称和化学结构