[发明专利]用RXR激动剂与甲状腺激素的组合的自身免疫疾病的治疗

说明书

本发明公开了一种用RXR激动剂和甲状腺激素的组合来治疗自身免疫疾病的方法。

相关申请

本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请号为62/306479的优先权。该申请的全部内容通过引用结合在此。

技术领域

本公开涉及使用类视黄醇X受体(RXR)激动剂和甲状腺激素联合治疗自身免疫疾病的方法。

背景技术

具有类视黄醇类生物活性的化合物是本领域熟知的，并且在许多美国专利中有所描述，包括但不限于，美国专利申请5466861；5675033和5917082，所有这些都通过引用结合到本文中。rexinoids(RXRs的激动剂)的临床前研究表明，调节与分化、抑制细胞生长、凋亡和转移相关的功能的类视黄醇X受体(RXR)的选择性激活可用于治疗与RXR相关的多种疾病。

治疗自身免疫疾病的尝试取得了有限的成功。这部分是由于自身免疫疾病的病因学是部分基于多种因素的复杂响应，包括但不限于，个体的基因构成、性别或激素状态、细菌或病毒感染、金属或化学毒素暴露、疫苗接种或免疫接种、压力、创伤、抽烟和/或营养缺乏。因此，非常需要能够减轻与自身免疫疾病相关的症状，与自身免疫疾病相关的炎症，和/或移植排斥的化合物、组合物和方法。

有两种主要类型的介导维生素A衍生物在哺乳动物(和其他生物)中的作用的受体，视黄酸受体(RARs)和RXRs。在每种类型中都有三种亚型，RAR家族的三种亚型为RARα、RARβ和RARγ，RXR家族的三种亚型为RXRα、RXRβ和RXRγ。这些受体类型在进化上是相关的，但在功能上是不同的。激活RARs的配体，称为类视黄醇，和激活RXRs的配体，称为rexinoids，引起完全不同的生物学效应。视黄酸(RA)是所有三种RARs的生理激素，已被证明可增强抑制免疫的Treg细胞的体外分化。RA还可以抑制促炎Th17细胞的分化，所述促炎Th17细胞与许多人类自身免疫疾病的发展有因果关系。基于通过减少Th17细胞并同时增加Treg细胞来恢复正常Th17/Treg细胞比例的这种能力，RAR激动剂已经被视作治疗炎性和自身免疫疾病的有效治疗化合物。然而，最近的研究结果已经确定通过RARs的类视黄醇信号传导是Th17细胞介导的免疫应答和炎症的最初发展所需要的。RAR泛激动剂对Th17细胞发育的这些抵消作用使人怀疑这些化合物作为抗炎和免疫抑制剂的价值。

虽然RA等RAR激动剂已用于治疗与炎症相关的自身免疫疾病，但由于不期望的副作用和反治疗炎症效应，它们在临床实践中的用途受到限制。因此，需要维持抑制Th17细胞形成和活动并促进Treg细胞形成的能力，但不具有与RAR泛激动剂如RA相关的任何促炎活性以及其他不期望的副作用的化合物和组合物。这些化合物作为免疫调节剂具有相当大的治疗价值。

发明内容

通过非选择性视黄酸X受体(RXR)激动剂激活视黄酸受体(RAR)降低了RXR激动剂在自身免疫疾病中的功效。因此，RXR激动剂在自身免疫疾病中的功效可以通过施用激活RXR同时最小程度地或者根本不激活RAR剂量的RXR激动剂得到改善。现提出，当与甲状腺激素联合给药时，以仅仅特异性激活RXRs的剂量的RXR激动剂可以产生最佳的抗自身免疫疾病活性。基于该提议，本文公开了一种治疗患有自身免疫疾病的患者的新方法。

因此，本文公开了一种治疗自身免疫疾病的方法，该方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂和甲状腺激素，其中，与单独施用RXR激动剂或甲状腺激素的治疗相比，施用RXR激动剂和甲状腺激素治疗个体自身免疫疾病更有效。

在一些实施方式中，所述RXR激动剂是具有式II所示的结构的选择性RXR激动剂：

其中，R是H或1-6个碳的低级烷基。