[发明专利]DSG2单克隆抗体和其用途

说明书

提供针对含有Dsg2的胞外域2的抗原的抗体。还提供使用所述抗体治疗或预防癌症的方法。

技术领域

本发明涉及用于癌症治疗的抗体。确切地说，本发明涉及Dsg2单克隆抗体和在癌症治疗中的用途。

背景技术

桥粒是上皮、心肌和其它组织之间的细胞-细胞粘附连接的主要类型之一。这类桥粒含有称为桥粒钙粘素、桥粒糖蛋白(Dsc)和桥粒芯蛋白(Dsg)的跨膜糖蛋白。各自以至少三种展示组织特异性表达谱的不同基因同种型出现。

Dsg2普遍在所有形成桥粒的组织中表达。Dsg2的胞外域含有四种钙粘素重复结构域(EC1-4)，各自的长度为约110个氨基酸。胞外重复结构域EC1含有细胞粘附识别(celladhesion recognition；CAR)位点，所述位点提供细胞-细胞粘附。因此，已鉴别Dsg2是跨膜细胞粘附分子。另外，最近的研究证明Dsg2并非仅仅是简单的细胞-细胞粘附分子。Dsg2参与血管生成的促进，细胞凋亡的信号传导，并且是MMP的基质。

Dsg2在调节EMT中起重要作用。所述研究已证实：(1)使用肝细胞生长因子/散射因子(HGF/SF)触发EMT证实，除了Dsg2以外，大多数桥粒粘附组分经下调；(2)用Dsg2转染上皮细胞展现间叶细胞样形态且在藉由HGF/SF进行的治疗下展示较高的迁移和侵袭能力；(3)针对Dsg2的EC2结构域的抗体体外显著阻断HGF/SF诱导的EMT。此外，本发明人已确定对Dsg2的EC2结构域的抗体抑制癌细胞的侵袭，所述癌细胞包括MCF7人类乳癌细胞、LNCaP人类前列腺癌细胞和KM12人类结肠癌细胞。尽管不希望受限于任何特定理论，但其提出Dsg2可在细胞中用以促进EMT。US 20040229811教示在哺乳动物中藉由抑制表达dsc和/或dsg的细胞的粘附来进行癌症治疗。WO 99/57149表明衍生自Dsg2的EC2结构域的细胞粘附识别(CAR)位点可用作用于治疗癌症和/或抑制癌转移的调节剂。US 20120276082公开一种Dsg2的拮抗剂，其中所述拮抗剂调节Dsg2的EC2结构域的功能。

已说明Dsg2与例如癌症的人类疾病有关，所述Dsg2在数种上皮衍生的恶性肿瘤中高度表达，所述恶性肿瘤包括基细胞癌瘤(basal cell carcinomas；BCC)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinomas；SCC)、胃癌、黑素瘤、转移性前列腺癌和膀胱癌。然而，所属领域中仍需要可用于预防或治疗癌症的针对Dsg2靶向的抗体。

发明内容

本发明涉及Dsg2单克隆抗体和在癌症治疗中的用途。

本发明提供特异性结合到Dsg2的经分离单克隆抗体。在一些实施例中，抗体是嵌合抗体、CDR-移植抗体或人类化抗体。

本发明还提供一种Dsg2单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含以下中的至少一种：重链互补决定区1(H-CDR1)，其包含SEQ ID NO:1或2的氨基酸残基，或具有以下氨基酸序列的变体：所述氨基酸序列具有与SEQ ID NO:1至2中的任一种至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性；重链CDR2(H-CDR2)，其包含SEQ ID NO:3或4的氨基酸残基，或具有以下氨基酸序列的变体：所述氨基酸序列具有与SEQID NO:3至4中的任一种至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性；和重链CDR3(H-CDR3)，其包含SEQ IDNO:5或6的氨基酸残基，或具有以下氨基酸序列的变体：所述氨基酸序列具有与SEQ IDNO:5和6中的任一种至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的一致性；和