[发明专利]缬沙坦二钠盐的晶型

说明书

提供一类缬沙坦二钠盐的晶型A、B、D、E、F、G和H及其制备方法。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及缬沙坦二钠盐的新晶型A、B、D、E、F、G和H及其制备方法。

背景技术

缬沙坦(结构式I)是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT₁受体亚型，对AT₁受体没有任何部分激动剂的活性。

缬沙坦是一种堆密度极小且在水中难溶的药物。游离酸形式的缬沙坦的熔点是这样的，在封闭的坩埚中为80-95℃，在敞口的坩埚中为105-110℃，并且熔化焓为12kJ/mol。熔点以及测定的12kJ/mol的熔化焓证实了游离酸形式的缬沙坦颗粒稳定性差。

在产品干燥或研磨过程中，以及在制剂的制备过程中需要更稳定形式的缬沙坦。缬沙坦是游离酸，具有两个酸性氢原子，羧基的氢原子和四唑环的氢原子。因此，可用一价或二价阳离子替代一个酸性氢原子或两个酸性氢原子。缬沙坦钠盐可以改善缬沙坦在溶液中的溶解度，但其吸湿性强，需要保存在阴凉干燥的环境中。已知CN01813039.9中公开的缬沙坦二钠盐，熔点从260开始，在295变为棕色。该钠盐通过测定元素分析，所得到的物质(吸湿性的)可在空气中达到平衡(C₂₄H₂₇N₅O₃Na₂，5.36摩尔H₂O，摩尔质量576.05)，由此可知，该钠盐吸湿性高达20％。有必要进一步对缬沙坦钠盐的固态形式进行研究，以期获得溶解度，吸湿性等物理性质改善的缬沙坦钠盐。

形成具有所需有利性质的缬沙坦的盐很困难，而本发明的缬沙坦二钠盐的晶型表现出所需的改善的性质。

发明内容

本发明的目的在于提供了缬沙坦二钠盐的晶型A、B、D、E、F、G和H。

本发明的另一目的在于提供了缬沙坦二钠盐的晶型A、B、D、E、F、G和H的制备方法。

本发明所提供的缬沙坦二钠盐晶型A的特征在于：其使用Cu-Ka辐射，以度2θ表示的X-射线粉末衍射光谱在约4.7±0.2，8.5±0.2，9.5±0.2，13.6±0.2，15.4±0.2，16.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，22.0±0.2，22.4±0.2，23.3±0.2，23.8±0.2，25.3±0.2，27.8±0.2处有峰；优选在4.7±0.2，8.5±0.2，9.5±0.2，10.8±0.2，11.0±0.2，13.6±0.2，13.8±0.2，14.4±0.2，15.4±0.2，16.5±0.2，18.1±0.2，19.9±0.2，22.0±0.2，22.4±0.2，23.3±0.2，23.8±0.2，25.3±0.2，27.8±0.2，28.9±0.2处有峰。

在一实施例中，缬沙坦二钠盐晶型A，在加热速度为10℃/分的条件下，其差示扫描量热图在接近183℃处有吸热峰。

在一实施例中，缬沙坦二钠盐晶型A，在加热速度为10℃/分的条件下，其差示扫描量热图在182-184℃处有吸热峰。

在一实施例中，缬沙坦二钠盐晶型A具有基本上与图1所示的粉末衍射图谱相同的粉末X射线衍射光谱。

在一实施例中，在加热速度为10℃/分的条件下，缬沙坦二钠盐晶型A具有基本上与图2所示的差热分析吸热曲线相同的吸热曲线。

在一实施例中，缬沙坦二钠盐晶型A是缬沙坦二钠盐的非溶剂化物。

缬沙坦二钠盐晶型A的DSC图显示183℃左右出现吸热峰，焓值是335.53J/g，该晶型具有高的吸热峰温度和焓值说明，该晶型的晶格具有高稳定性。值得注意的是，该晶型在敞口容器中，温度为25±1℃，相对湿度为43.5±2％的条件下，保持3小时，吸水程度仅为2.6％。