[发明专利]一种达比加群酯的口服药物组合物及其制备方法

权利要求书

1.一种口服药物组合物，其包含：

a)由含有活性物质成分与粘合剂、崩解剂、助流剂构成的含药颗粒，其中活性物质成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐；

b)经过隔离的有机酸晶体，隔离层为空心胶囊I、或者选自包含药学上可接受的纤维素类辅料的隔离材料；优选隔离层为空心胶囊I；

将含药颗粒与经过隔离的有机酸晶体按比例混合均匀后填充至空心胶囊II中。

2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，所述有机酸晶体选自酒石酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、谷氨酸或天冬氨酸的晶体；优选酒石酸晶体。

3.根据权利要求1所述的口服药物组合物，所述空心胶囊I选自明胶成分或羟丙甲纤维素成分的空心胶囊，优选明胶成分的空心胶囊；所述药学上可接受的纤维素类辅料选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和醋酸纤维素之一或其任意组合；所述空心胶囊II选自羟丙甲纤维素成分的空心胶囊或者明胶成分的空心胶囊，优选羟丙甲纤维素成分的空心胶囊。

4.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中：

所述粘合剂选自羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和玉米淀粉之一或其任意组合；优选羟丙基纤维素；

所述崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮和部分预胶化淀粉之一或其任意组合；优选低取代羟丙纤维素；

所述助流剂选自胶态二氧化硅或滑石粉，优选胶态二氧化硅。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，所述活性物质成分为甲磺酸达比加群酯，含量为20-60％；优选40-55％。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，药物组合物中所述有机酸晶体的含量为20-90％；优选30-50％。

7.根据权利要求1-4中任一项所述的口服药物组合物，药物组合物中所述助流剂的含量为0.2-10％；优选0.2-1.0％。

8.根据权利要求1所述的口服药物组合物，所述含药颗粒为湿法制粒或干法制粒得到，所述助流剂为制粒后加入；

当所述含药颗粒为湿法制粒得到时，其中还含有制粒润湿剂，所述制粒湿润剂为异丙醇。

9.一种制备权利要求1-8中任一项口服药物组合物的方法，包括以下步骤：

a)通过湿法制粒或干法制粒将活性物质成分、粘合剂、崩解剂制粒，制粒后过筛整粒，加入助流剂，制成含药颗粒；

当采用湿法制粒时，制粒过程中加入异丙醇作为润湿剂；

b)将有机酸晶体填充至空心胶囊I中进行隔离；或者

在有机酸晶体外涂覆隔离材料作为隔离层，所述隔离材料包含一种或多种所述药学上可接受的纤维素类辅料；

c)将步骤a)所得含药颗粒与步骤b)所得隔离后的有机酸晶体按1：9至4：1的比例范围混合均匀后填充至空心胶囊II中。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述隔离材料还包含增塑剂和抗黏剂，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯或聚乙二醇，所述抗黏剂选自滑石粉；隔离材料的用量为有机酸晶体重量的10-30％，优选为有机酸晶体重量的15-20％。