[发明专利]制备19‑去甲‑4‑雄甾烯‑3,17‑二酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学品的制备方法，尤其涉及一种制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法。

背景技术

19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮俗称酸性脱羧物，是一种重要的甾体药物中间体，可以用于制备炔诺酮、去甲孕酮、诺美孕酮等。炔诺酮可用于治疗月经不调、子宫功能出血、子宫内膜异位症等；或与雌激素合用能抑制排卵，作避孕药用。

19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮：

现有技术中关于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的几条路线：

1.以雌酚酮为起始原料，经过4步反应，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，US2774777报道了此工艺路线，其反应方程式如下：

此路线中birch反应的溶剂为液氨，操作不便，对设备要求高，还存在安全隐患，并且起始原料雌酚酮价格昂贵，导致该路线成本高，风险大。

2.以双烯醇酮醋酸酯为起始原料，经过10步反应，以25%的总收率得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮，《全国原料药工艺汇编》报道了此工艺路线，其反应方程式如下：

此路线太长，有10步，收率低，只有25%，成本高，并且起始原料双烯醇酮醋酸酯近年来价格不断上涨，导致该成本不断升高。

发明内容

本发明的目的是为解决目前用于制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的原料成本高，合成路线长，步骤多，生产周期长，副产物多，收率低，限制其大规模的工业化生产的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种制备19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法，包括如下步骤：

（1）水解反应：在反应瓶中加入化合物1和溶剂，搅拌，控制一定温度，滴加酸，滴加完毕后，保温反应一定时间；TLC检测无原料点时，滴加碱液，调节pH至中性，于40℃减压浓缩至无溶剂滴下，水层加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到水解物2，反应式为

；

（2）氢化反应：反应瓶中加入水解物2和溶剂，搅拌，氮气保护下加入Pd/C，氢气置换氮气，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，过滤，减压浓缩除去溶剂，得氢化产物3，反应式为

；

（3）缩合反应：反应瓶中加入氢化产物3和磷酸，氮气保护，一定温度下，保温反应一定时间， TLC检测无原料点时，加入饮用水水析，降温，过滤，烘干，得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品，加入溶剂精制得到缩合产物4，缩合产物4为19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮精品，反应式为

。

进一步地，步骤（1）中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、甲醇和乙醇中的一种。

进一步地，步骤（1）中所述酸为硫酸或盐酸，浓度为0.5～6 mol/L。

进一步地，步骤（1）中所述一定温度为-10～60℃，所述一定时间为1～10小时。

进一步地，步骤（1）中所述碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾水溶液的一种，浓度为0.5～6 mol/L。

进一步地，步骤（1）中所述化合物1、溶剂、酸和碱液的比例为1W:10V:10V:10V～1W:1V:1V:1V。

进一步地，步骤（2）中所述溶剂为乙醇、甲醇、乙酸乙酯和甲苯中的一种。

进一步地，步骤（2）中所述一定温度为30～100℃，所述一定时间为4～10小时。

进一步地，步骤（2）中所述化合物2、溶剂和Pd/C的比例为1W:20V:0.5W～1W:3V:0.05W。

进一步地，步骤（3）中所述一定温度为20～100℃，所述一定时间为1～10小时。

进一步地，步骤（3）中所述化合物3和磷酸的比例为1W:0.5W～1W:10W。

进一步地，步骤（3）中所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和丙酮中的一种。

不同于传统的19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的方法制备工艺，本发明以化合物1为原料，通过水解、氢化、缩合三步反应得到19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮粗品，再通过精制，得到纯度99%以上的精品，同时避免了birch反应等复杂操作步骤，提高生产过程操作安全性，反应过程易于监控，不但降低了19-去甲-4-雄甾烯-3,17-二酮的生产成本，而且工艺步骤成熟，易于工业放大生产。