[发明专利]邻苯二甲酰亚胺类吲哚胺-2;3-双加氧酶1抑制剂及其用途有效
申请号: | 201710001222.9 | 申请日: | 2017-01-03 |
公开(公告)号: | CN106866648B | 公开(公告)日: | 2019-10-22 |
发明(设计)人: | 李志裕;张子予;吴照球;傅蓉;卞金磊;张轶惟 | 申请(专利权)人: | 中国药科大学 |
主分类号: | C07D413/06 | 分类号: | C07D413/06;A61K31/4245;A61K31/5377;A61P35/00;A61P37/02;A61P25/28;A61P25/18 |
代理公司: | 南京苏科专利代理有限责任公司 32102 | 代理人: | 孙立冰 |
地址: | 211198 *** | 国省代码: | 江苏;32 |
权利要求书: | 查看更多 | 说明书: | 查看更多 |
摘要: | |||
搜索关键词: | 二甲 亚胺 吲哚 双加氧酶 抑制剂 及其 用途 | ||
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种具有邻苯二甲酰亚胺结构的IDO1抑制剂(I)及制备方法,其中X、R的定义同说明书。药效学试验证明,本发明的化合物可用于治疗IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病,如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、阿尔兹海默症和精神分裂症等。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种具有邻苯二甲酰亚胺结构的IDO1抑制剂及制备方法。
背景技术
吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是细胞内的一种含有亚铁血红素的代谢酶,它是介导色氨酸代谢的关键限速酶,是犬尿氨酸途径的重要组成部分。IDO自2003年被发现以来,其作为药物研发的重要靶点被学术界和制药界广泛研究。
色氨酸降解的第一步是将色氨酸氧化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸,它是由IDO和色氨酸-2,3-双加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)这两种亚铁血红素依赖型双加氧酶其中的一种介导产生的。在这两种双加氧酶中,IDO被认为是调节该氧化反应发生的检查点,其存在与作用的发挥是人体产生免疫抑制力的主要原因。IDO进一步分为IDO1和IDO2。正常情况下IDO1在体内呈低水平表达,当干扰素(IFN-α,、IFN-β和IFN-γ)、白介素(IL-1和IL-2)、肿瘤坏死因子(TNF)等多种细胞因子诱导IDO1水平升高时,色氨酸将被大量代谢,从而抑制人体对寄生性、病毒性、细菌性、真菌性等病原体的免疫应答,人体将处于病态的免疫抑制状态。
在大多数肿瘤细胞中IDO1的高表达降低了细胞微环境中色氨酸的浓度,使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期,T细胞增殖受到抑制,从而抑制了人体的免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时,具有细胞毒性的色氨酸代谢产物可以对T细胞产生直接的溶解作用。因此,IDO1在肿瘤免疫豁免和肿瘤的发生发展中起着重要作用。
在一些慢性疾病如获得性免疫缺陷综合证(AIDS)、多种类型抑郁症、阿尔兹海默症等中,IDO1也被认为是促进病情发展的原因之一。高水平的干扰素诱导IDO1高表达。在干扰素的持续活化下,IDO1降低了游离血清色氨酸的利用度,从而降低了5-羟色胺的产生。加之具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积,多种神经病学病症和心理障碍的产生一触即发。
由于IDO1已被证明与多种疾病发病机制密切相关,因此IDO1抑制剂可用于治疗IDO1介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病,这些疾病包括且不仅限于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、阿尔兹海默症和精神分裂症。IDO1抑制剂作为药物具有广阔的开发前景,然而迄今为止未有合适的IDO1抑制剂作为药物上市,因此寻找新型高效的IDO1抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。
发明内容
本发明公开了一种含有邻苯二甲酰亚胺类结构的化合物,结构式如下:
X代表氢、卤素或甲基;
R代表-NH2、
n代表0~3;
m代表0或1。
其中X优选代表甲基。
R优选代表
本发明优选的部分化合物如下:
本发明还公开了化合物(I)的制备方法,包括:
其中X、R的定义同前。
该专利技术资料仅供研究查看技术是否侵权等信息,商用须获得专利权人授权。该专利全部权利属于中国药科大学,未经中国药科大学许可,擅自商用是侵权行为。如果您想购买此专利、获得商业授权和技术合作,请联系【客服】
本文链接:http://www.vipzhuanli.com/pat/books/201710001222.9/2.html,转载请声明来源钻瓜专利网。