[发明专利]布瓦西坦手性中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及一种抗癫痫药布瓦西坦手性中间体及其制备方法，本发明所述布瓦西坦手性中间体式1所示化合物的制备方法为：以S‑环氧氯丙烷（式7化合物）为起始原料与乙基金属试剂在路易斯酸作用下开环制备得到式6化合物；式6化合物在金属催化剂存在下通过取代反应制备得到式5化合物；式5化合物在酸作用下氰基醇解为式4化合物；式4化合物经羟基活化试剂作用制备得到式3化合物；式3化合物与硝基甲烷经SN₂亲核取代反应制备得到式2化合物；式2化合物在浓硫酸作用上通过Nef反应、环合制备得到布瓦西坦手性中间体式1化合物。本发明的制备方法可以制备高光学纯度式1化合物，而通过此方法制备高光学纯度式1化合物解决了目前生产布瓦西坦需要柱色谱、手性制备柱等复杂、成本较高的单元操作。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种抗癫痫药物布瓦西坦的手性中间体及其制备方法。

背景技术

布瓦西坦（Brivaracetam）是由比利时UCB公司开发的第3代癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A（SV2A）高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好耐受性方面明显优于其他抗癫痫药物。2016年2月，美国FDA批准布瓦西坦（Brivaracetam）作为其他药物的添加治疗用药，用于16岁以上癫痫患者的部分性发作。

从已经报道的文献来看，布瓦西坦有以下几种合成方法：

方法一，文献Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530~549)报道了通过2（5H）-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-（碘甲基）己酰氯，再与（S）-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到（S）-2-（3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，通过手性制备设备分离得到布瓦西坦（S）-2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺的方法，反应路线如下：

方法二，专利WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到（R）-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酸甲酯，然后氨解得到2-（（R）-3-丙基吡咯烷-1-基）丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：

方法三，专利WO2007065634公开了一条以正戊烯为起始原料，通过不对称二羟基反应得到（R）-2-羟基戊醇，然后与二氯亚砜反应得到（4R）-4-丙基-亚硫酸亚乙酯，经过氧化得到（4R）-4-丙基-硫酸亚乙酯，与丙二酸二甲酯发生亲和取代关环并通过柱色谱分离得到（S）-2-丙基环丙-1，1-二甲酸甲酯，水解后与丙酮反应并通过柱色谱分离得到（S）-6，6-二甲基-1-丙基-5，7-二噁螺旋2.5辛烷-4，8-二酮，然后与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到（4R）-1-（（S）-1-氨基-1-氧丁-2-基）-2-氧-4-吡咯烷-3-甲酸，最后脱羧并柱色谱分离得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：

方法四，专利CN201511028929.6公开了一条以（R）-环氧氯丙烷与丙二酸二酯为原料反应得到内酯中间体二，再与乙基金属试剂反应得到中间体三，而后脱羧得到（R）-4-二氢呋喃-2-酮，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到（R）-3-卤代甲基己酯，其与（S）-2-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦的方法，反应路线如下：