[发明专利]一种6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛的制备方法

说明书

本发明提供了一种6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛的制备方法，通过关环、氯化、醚化、还原、氧化和水解六步反应得到最终产物6‑氯‑4羟基吡啶‑3‑甲醛。合成方法简单、易操作，为该产品的合成提供了一条合成路径，为工业化生产提供理论和实验依据，合成过程无污染环境的三废产生，十分环保，适合大规模工业化生产。并且合成的产品纯度高，产率高，生产成本低。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法。

背景技术

6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛是一种新型的卤代烟酸衍生物。卤代烟酸衍生物具有其特殊的药用活性和化学性质，应用前景非常广阔。卤代烟酸衍生物可抑制细菌辅酶的合成；可用作抗脂肪分解剂，降低血液中的胆固醇。卤代烟酸衍生物可抑制异丙肾上腺素-酒石酸盐对心肌的破坏，保护心脏；可合成新颖的脑部化学传递系统，等等。因此，开发高效、低成本、绿色环保的卤代烟酸衍生物合成工艺，使其能应用于工业化，意义深远。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，大大缩短了合成路线，除纯化过程中产生少量的活性炭残渣外，无其它不污染环境的三废产生，且产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。

技术方案：本发明提供了一种6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，包括以下步骤：

（1）关环：2-氧代戊二酸二甲酯与原甲酸三乙酯反应得4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯；

（2）氯化：所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯与三氯氧磷反应得4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯；

（3）醚化：所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯与甲醇和甲醇钠反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯；

（4）还原：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯与硼氢化钠反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇；

（5）氧化：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醇与2-碘酰基苯甲酸反应得6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛；

（6）水解：所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛与氢卤酸反应得所述6-氯-4-羟基吡啶-3-甲醛。

本发明所述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，合成方法简单、易操作，通过关环、氯化、醚化、还原、氧化和水解六步反应得到最终产物6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛。为该产品的合成提供了一条合成路径，为工业化生产提供理论和实验依据，合成过程无污染环境的三废产生，十分环保，适合大规模工业化生产。并且合成的产品纯度高，产率高，生产成本低。

进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述关环步骤中，以乙酸酐为溶剂，先将2-氧代戊二酸二甲酯与原甲酸三乙酯以摩尔比1：1~1.5混合于乙酸酐中，又经加热、搅拌，浓缩反应液后，再加入过量的氨水搅拌和盐酸酸化；反应结束后，混合物经过滤、干燥得所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯。

进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述氯化步骤中，以N，N-二甲基苯胺为溶剂，将所述4，6-二羟基吡啶-3-甲酸甲酯溶于N，N-二甲基苯胺后，加入至过量的三氯氧磷中，回流反应4~6 h；反应结束后，浓缩反应混合物；将浓缩残余物倒入水中，再通过乙酸乙酯萃取、干燥和硅胶层析柱纯化后，得所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯。

进一步的，上述的6-氯-4羟基吡啶-3-甲醛的制备方法，所述醚化步骤中，以甲醇为溶剂，将所述4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶于甲醇后，0~5℃下将甲醇钠以摩尔比0.5~1:1缓慢滴加至4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯溶液后，室温下搅拌4~6 h进行反应；反应混合物经水/乙酸乙酯混合溶液稀释后，再经乙酸乙酯萃取、干燥和硅胶层析柱纯化后，得所述6-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯。