[发明专利]2‑取代‑4‑卤‑2,3‑二氢‑1H‑吡咯[3,4‑c]吡啶‑1‑酮的制备方法

权利要求书

1.一种2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：合成路线如下：

第一步：2-卤异烟酰氯的合成

将2-卤异烟酸溶解在甲苯中，在冰水浴搅拌下滴加二氯亚砜；滴加完毕后撤去冰水浴，改用油浴设置温度50-70℃，加热0.5-1.5小时后升温至回流1-3小时；反应完全后旋蒸除去溶剂，得到红棕色油状物2-卤异烟酰氯；

第二步：N-取代-2-卤异烟酰胺的合成

将取代胺盐酸盐溶解在THF和水中，在冰水浴搅拌下缓慢加入K₂CO₃；将第一步得到的2-卤异烟酰氯缓慢加入到上述混合液中，撤去冰水浴，室温反应1-3小时；反应完全后，将体系中和、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干、洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺；

第三步：2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成干燥的反应容器抽真空换氩气，加入新蒸无水的二异丙胺，新蒸无水的THF，在冰盐水浴搅拌下缓慢滴加正丁基锂的THF溶液；在0℃反应0.5-1.5小时，换干冰丙酮浴，10-20分钟后加入第二步得到的N-取代-2-卤异烟酰胺，在-78℃反应0.5-1.5小时，加入DMF，-78℃继续反应0.5-1.5小时；反应完全后，体系经淬灭、萃取、洗涤、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮；

第四步：2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的合成

将第三步得到的2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮溶解在DCM中，在冰水浴搅拌下滴加三氟乙酸，再加入三乙基硅烷，撤去冰水浴，室温搅拌过夜；反应完全后，体系经中和、萃取、干燥、过滤旋干溶剂、淋洗过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。

2.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第一步中2-卤异烟酸与二氯亚砜的摩尔比为1:(3-8)。

3.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第二步中取代胺盐酸盐、K₂CO₃、2-卤异烟酰氯三者的摩尔比为1:(0.5-3):(0.1-1.0)。

4.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第二步中反应完全后，将体系用饱和NaHCO₃溶液中和至pH＝7，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤旋干得红棕色固体，用少量石油醚和乙酸乙酯洗涤，得淡黄色固体N-取代-2-卤异烟酰胺。

5.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第三步中二异丙胺、正丁基锂、N-取代-2-卤异烟酰胺、DMF的摩尔比为(2-5):(4-2):1:(3-10)。

6.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第三步中反应完全后，将体系用饱和NH₄Cl溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤旋干溶剂，用乙酸乙酯和石油醚为淋洗剂过柱得淡黄色固体2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。

7.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第四步中2-取代-4-卤-3-羟基-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮、三氟乙酸、三乙基硅烷的摩尔比为1:(5-20):(1-7)。

8.根据权利要求1所述的2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮的制备方法，其特征在于：第四步中反应完全后，将体系用饱和NaHCO₃溶液中和至pH＝7，DCM萃取，无水Na₂SO₄干燥，过滤旋干溶剂，DCM和MeOH为淋洗剂过柱得白色固体2-取代-4-卤-2,3-二氢-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-1-酮。