[发明专利]芳基乙醇胺槲皮素衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及芳基乙醇胺槲皮素衍生物及其在制药中的应用，属于医药技术领域。

背景技术

支气管哮喘（简称哮喘)是最常见的慢性气道炎症性疾病。近年来发病率与日俱增,全世界已有约1.5-2亿患者,每年死于哮喘的人数达18万之多,在过去10年中病例数增加了三倍以上。哮喘的防治成为各国学者共同关心的重大课题。

当前哮喘的治疗已从缓解支气管平滑肌痉挛转向控制气道炎症和气道高反应性方向发展，但由于糖皮质激素起效慢,因此在哮喘急性发作期能够迅速解除支气管平滑肌痉挛的β₂AR激动剂也是必不可少的有效治疗药物。槲皮素可以通过对TLR4/NF-kB信号通路的激活，在哮喘气道炎症反应中发挥重要作用。本发明结合槲皮素的抗炎作用和芳基乙醇胺结构对气管收缩的拮抗作用的优点，制备了芳基乙醇胺槲皮素衍生物，该类衍生物具有抗哮喘作用。

发明内容

本发明的目的在于提供芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，其具有治疗哮喘的作用。

本发明的另一目的在于提供上述芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的用途。

以下对本发明进行详细描述。

本发明提供一种芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，结构如下式所示：

式中：R 各自选取芳香环、芳杂环、带各种取代基的芳香环和芳杂环。

所述的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的结构，具体实例包括：

本发明还提供了所述的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体的制备方法，包括以下步骤：

式中：R 各自选取芳香环、芳杂环、带各种取代基的芳香环和芳杂环。

药学上可接受的盐是指保留了芳基乙醇胺槲皮素衍生物的生物效力和性质，并与合适的非毒性有机或有机或无机碱形成的常规酸加成盐。酸加成盐的实例包括醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，苦味酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫酸盐，硫氰酸盐，苯甲磺酸盐，十一酸盐。

本发明的芳基乙醇胺槲皮素衍生物或其药学可接受的盐，包括其立体异构体或互变异构体，具有治疗哮喘的作用。

通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。

具体实施方式

实施例1

芳基乙醇胺槲皮素衍生物（1）及其盐酸盐的制备

将122 mg (1.5 mmol) 的甲醛溶液，175 mg (1.5 mmol)浓氨水，302 mg (1 mmol)槲皮素和5 mL乙醇加入密闭耐压反应器中，加3滴盐酸，加热至75-80℃反应3h,自然冷却，析出固体，抽滤，粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）= 4:1:1，甲醇洗脱，得中间体Mannich碱淡黄色固体105 mg，收率31.7%。m.p.>300℃；¹H NMR（400 MHz, DMSO-d₆)δ: 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.86 (s, 2H)。

N₂保护下，将中间体Mannich碱331mg (1.0 mmol)和182.4 mg (1.2 mmol)3，4-二羟基苯基环氧乙烷加入5mLDMF中，室温搅拌3d，减压蒸除溶剂，加入15mL水，搅拌0.5h，过滤，得粗品。粗品经层析板分离（V（正丁醇）：V(水）：V(HOAc）= 4:1:1，甲醇洗脱，得化合物（1）黄色固体373.6 mg，收率80.0%。MS(ESI)[M+H]⁺ = 468.1,[M-H]^- = 466.1。

芳基乙醇胺槲皮素衍生物（1）盐酸盐的制备