[发明专利]一种艾氟康唑的合成方法

说明书

本发明公开了一种艾氟康唑的合成方法，以式(1)(2R,3S)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑甲基‑[(1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑基)甲基]环氧乙烷和式(2)4‑亚甲基哌啶为原料，乙腈和水混合做溶剂、或水单独做溶剂，在氢氧化锂作碱的条件下，进行开环加成反应得到式(I)艾氟康唑。本发明的合成方法收率高，操作简单，无污染，对环境友好，易于大规模工业化应用。

技术领域

本发明涉及一种艾氟康唑的合成工艺改进，具体涉及一种外用三唑类抗真菌药物的合成工艺，属于医药制备技术领域。

背景技术

艾氟康唑(Efinaconazole)(商品名：Jublia)属于外用型三唑类抗真菌药物，用于灰指甲的治疗，灰指甲是一种发生在人指(趾)甲上的传染性疾病的俗称，由一大类被称作病原真菌的微生物感染引起。采用涂敷的给药方式，无导致系统性不良反应或急性肝损伤的顾虑。FDA已经于2014年06月06日批准艾氟康唑10％的外用溶液上市。艾氟康唑采用涂敷给药方式，大大降低了副作用风险，上市以来就得到广泛应用(陆涛，艾氟康唑的合成研究进展，化工管理，2016(13))。

以往报道的路线中(CN1198156A)大部分以(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷(化合物1)和4-亚甲基哌啶(化合物2)为原料，例如1996年专利CN1122598A报道了采用乙醇和水做溶剂，温度85℃得到艾氟康唑，工艺如反应式(c)所示。.2013年CN103080100A采用了基本相同的路径，但使用了不同的反应条件，具体使用等摩尔量的4-亚甲基哌啶氢溴酸盐和LiOH在乙腈中搅拌，之后加入约0.67当量的化合物2，外温100℃的油浴中加热回流14小时，反应结束后，加入乙醇和水析晶，过滤，乙醇/水清洗，干燥，得到产品艾氟康唑。

2014年Keiji Tamura等人在An Enantioselective Synthesis ofthe KeyIntermediate for Triazole Antifungal Agents；Application to the CatalyticAsymmetric Synthesis of Efinaconazole(Jublia)[J].TheJournal of OrganicChemistry,2014,79(7),3272-3278中报道了以上述同样的式(1)化合物和式(2)化合物为原料，用乙醇为溶剂，微波加热的方法得到艾氟康唑。同时该文献报道了采用乙腈为溶剂的方法长时间加热回流的方法，原料始终无法反应完全，没有达到预期的效果。发明人也采用该方法进行了试验，得到了相同的结果，原料始终无法反应完全，产物艾氟康唑收率很低。

发明内容

本发明提出了一种合成艾氟康唑的方法，以式(1)化合物(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基-[(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)甲基]环氧乙烷和式(2)化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐为原料，在反应溶剂中，在碱存在的条件下，进行开环加成反应，向反应体系中加入一定比例的水分，可以高收率地得到式(I)艾氟康唑，本发明的合成方法具有成本低、操作简单，无污染、后处理简单、符合绿色化学的要求，收率高，可达85-94％，具有较高的工业化生产的实用价值。

本发明合成艾氟康唑的方法，反应过程如反应式(a)所示：

本发明中，所述碱可以为本领域常见的碱，如氢氧化锂LiOH(尤其是一水合氢氧化锂LiOH.H₂O)等获得。本发明中，碱的作用为中和式(2)化合物。

本发明中，所述开环加成反应的温度为80-100℃；优选地，为85-96℃。

本发明中，所述开环加成反应的时间为6-24小时；优选地，为10-15小时。