[发明专利]短抗微生物脂肽

说明书

本申请是国际申请日为2013年03月07日、国际申请号为PCT/US2013/029696、进入国家阶段的申请号为201380014970.0、发明名称为“短抗微生物脂肽”的PCT申请的分案申请。

本申请要求2012年3月20日提交的美国临时申请号61/613,212的优先权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明涉及具有生物活性及治疗活性的肽。具体而言，本发明涉及展现抗微生物活性的KPV或KdPT的脂化二肽或三肽类似物。具体而言，本发明的肽提供比基础三肽，赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸和赖氨酸-d-脯氨酸-酪氨酸增强的抗微生物活性。本发明进一步涉及使用这些肽来治疗侵袭皮肤及其它相关体表(例如口腔)的多种损伤、发炎或细菌感染的方法。

背景技术

数十年来研究者一直致力于开发抗微生物治疗和试剂。最近，存在对用于治疗数目渐增的耐药性细菌、病毒及真菌感染的新的抗微生物剂的需求。

在科学文献和已颁布专利二者中已报道多种生物活性肽。肽在历史上已从天然来源分离，且最近已成为结构-功能关系研究的对象。此外，天然肽已充当设计合成肽类似物的起点。

有多个专利描述了含有短肽的化妆品组合物。例如，美国专利号6,492,326提出了含有五肽和皮肤护理活性成份的皮肤护理组合物的制备和用途。

Strom等人2003 (Journal of Medicinal Chemistry 46: 1567-1570)描述含有化学修饰的抗细菌短肽，主要集中于极短肽(二聚体和三聚体)。也描述了某些六肽。然而，并未测试或讨论这些六肽的抗微生物活性。

α-促黑激素(α-MSH)是具有有效抗炎活性的13-氨基酸神经肽。其是通过较大前体分子前阿黑皮素(pre-opiomelanocortin)的翻译后加工来产生。已证实α-MSH的羧基末端三肽(由残基11至13构成) KPV在体内和体外发挥抗炎活性(Brzoska, T.、Luger, TA.等人，α-melanocyte-stimulating hormone and related tripeptides: biochemistry, anti-inflammatory and protective effects in vitro and in vivo, and future perspectives for the treatment of immune-mediated inflammatory diseases. Endocrine Reviews 2009. 29 (5): 581-602)。已描述了结构相关衍生物KdPT (KPT)与IL-1β的残基193-195共线且似乎能够与IL-1 I型受体相互作用(Luger T.A.及Brzoska T. α-MSH related peptides: a new class of anti-inflammatory and immunomodulating drugs. Ann Rheum Dis 2007; 66 (增刊III): iii52-iii55)。有一篇报道提出，KPV对金黄色葡萄球菌(S. aureus)及白色念珠菌(C. albicans)具有抗微生物影响但并未确定MIC (Cutuli M等人，2000, antimicrobial effects of α-MSH peptides, J. Leukocyte Biology, 67:233-239)。与KPV不同，从未报道KdPT三肽具有抗微生物影响。

因此，本领域需要开发具有针对众多微生物(包含革兰氏(gram)阴性及革兰氏阳性细菌)的宽范围有效抗微生物活性的肽。抗微生物肽的制造成本对医药及化妆品应用而言也是关键考虑因素。我们在本发明中公开了有成本效益的抗微生物短肽，其可在医药或化妆品组合物中使用，用于局部治疗或管控与细菌及真菌感染相关的皮肤状况。

发明内容

本发明涉及展现抗微生物活性的KPV或KdPT的脂化二肽或三肽类似物。具体而言，本发明的肽提供比基础三肽赖氨酸-脯氨酸-缬氨酸及赖氨酸-d脯氨酸-酪氨酸增强的抗微生物活性。分离肽的目标抗细菌活性是针对那些侵袭皮肤及相关粘膜表面的细菌。尽管不欲限于任何具体机制，但本发明肽能够通过抑制细菌生长和抑制与细菌感染相关的发炎来促进皮肤健康。