[发明专利]一种SMND-309化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种式6所示的SMND‑309的合成方法，所述方法按如下步骤进行：将式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应，得式2所示的化合物2，然后在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚，再在四氢吡咯作用下，得式3所示的化合物3，在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下，通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团，再通过盐酸水解，得式4所示的化合物4，在对甲苯磺酸作用下，与胡椒醛通过Perkins缩合反应，再与甲醇酯化，即得式5所示的化合物5，然后在三溴化硼作用下脱保护，得式6所示的目标化合物SMND‑309。本发明反应步骤少，收率高，操作方便，反应条件温和，产物构型单一，为SMND‑309的进一步应用奠定了基础。

(一)技术领域

本发明涉及一种SMND-309化合物的制备方法。

(二)背景技术

SMND-309是丹酚酸B的代谢产物，近几年的药理实验显示其对心脏和大脑神经具有一定的保护作用，可抗肝脏纤维化，降低肝脏的损害，对HIV-1整合酶具有一定的抑制作用，因此SMND-309在治疗和预防很多疾病方面有着极大的应用潜力。关于SMND-309的合成研究的文献报道很少，且步骤较为繁琐，反应条件较为苛刻，需要用到剧毒试剂，限制了其应用性，因此开发新型、高效的SMND-309的全合成方法具有重要实际应用价值。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一条合成式6所示的SMND-309化合物6的新方法，以式1所示的溴苯甲醛类化合物1为原料与四溴化碳反应制得式2所示的化合物2，然后，式2所示的化合物2依次通过苄基保护、酰化、Heck反应、Perkins缩合反应及脱保护得到SMND-309化合物。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种式6所示的SMND-309的合成方法，所述方法按如下步骤进行：

(a)式1所示的化合物1与四溴化碳及三苯基膦反应即得式2所示的化合物2；

(b)式2所示的化合物2在碳酸钾存在下与苄溴反应使酚羟基形成苄醚，再在四氢吡咯作用下即得式3所示的化合物3；

(c)式3所示的化合物3在醋酸钯、三苯基膦、三乙胺及碳酸钾作用下，通过Heck反应导入丙烯酸甲酯基团，再通过盐酸水解，即得式4所示的化合物4；

(d)式4所示的化合物4在对甲苯磺酸作用下，与胡椒醛通过Perkins缩合反应，再与甲醇酯化，即得式5所示的化合物5；

(e)式5所示的化合物在三溴化硼作用下脱保护，即得式6所示的目标化合物SMND-309，

进一步，本发明所述的方法具体按如下步骤进行：

(a)将式1所示的化合物1和四溴化碳溶于有机溶剂A中，加入三苯基膦，在0℃～回流下反应0.1～5h，所得反应液A经后处理得到式2所示的化合物2；所述式1所示的化合物1、四溴化碳及三苯基膦的物质的量之比为：1：0.5～5.0：0.5～8.0；所述有机溶剂A的加入量以式1所示的化合物1的物质的量计为1～5mL/mmol；

(b)将式2所示的化合物2溶于有机溶剂B中，依次加入碱性物质A和苄溴，在室温下搅拌5～20h，将所得反应液B经后处理得到式3所示的化合物3；所述式2所示的化合物2、碱性物质和苄溴的物质的量之比为：1：1.0～2.5：1.0～3.0；所述碱性物质A为K₂CO₃、NaOH、NaHCO₃，三乙胺或吡啶；所述有机溶剂B的加入量以式2所示的化合物2的物质的量计为1～10mL/mmol；