[发明专利]制备贝前列腺素的新中间体及其制备方法

说明书

本发明提供式I所示化合物及其制备方法。式I所示化合物是可用于制备贝前列腺素的结构全新的中间体。利用该中间体合成贝前列腺素钠能够显著缩短前列腺素的合成步骤、提高合成效率、显著降低生产成本，从而具备显著的经济效益和社会价值。

技术领域

本发明涉及化学合成领域。具体地说，本发明涉及一种用于制备贝前列腺素的结构全新的中间体及其制备方法和应用。

背景技术

贝前列腺素钠是可以通过口服方式使用的前列腺素类药物(ProstacyclinPGI₂)。具有抗血小板和扩张血管的作用，临床上广泛用于治疗下肢慢性动脉闭塞性疾病。

贝前列腺素钠结构是包含四种立体异构体的外消旋化合物。

专利US5202447、JP59134787和JP2003002885描述了贝前列腺素钠的合成方法(见路线1)，该方法以环戊二烯为起始物，合成步骤多，收率极低。

路线1：

专利WO2004/005274和JP07238046描述了另一条合成路线(见路线2)，该路线以苯酚为起始物，经过溴化，溴丙烯保护后，与呋喃反应后经重排等一系列反应得到产物，该过程收率较路线1高，但其中1,4-加成反应的收率不高，且其中需要用到四氧化锇等毒性较大化学物质进行双键的断裂氧化，反应对合成人员的安全防护要求高、存在操作不便等缺点。

路线2：

因此，本领域需要开发一种生产成本低、过程高效、操作方便、适合工业化生产的关键中间体化合物，这种中间体能够适用于贝前列腺素钠的合成路线。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用于贝前列腺素钠合成的中间体。

本发明的另一目的在于提供利用所述中间体合成贝前列腺素钠的方法。

在第一方面，本发明提供式I所示的化合物：

式中，R₁为硅基保护基；其中R₂和R₃分别独立为1～6个碳原子的烷基；R₄为烯丙基或芳基。

在具体的实施方式中，R₁为叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三乙基硅基；R₂和R₃各自独立为甲基或乙基；R₄为烯丙基或苯基。

在具体的实施方式中，式I所示化合物是以下式Ia或Ib所示化合物：

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如上所述。

在第二方面，本发明提供式I所示化合物的制备方法，所述方法如以下反应流程所示：

式中，R₁、R₂、R₃和R₄如上所述。

在具体的实施方式中，所述方法包括以下步骤：

步骤1：式III与卤代亚铜在THF中于-60℃～-20℃反应形成有机铜盐后，再于-60℃～-20℃与式II反应得式IV；