[发明专利]一种米卡芬净的合成与提纯方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备方法领域，具体为一种米卡芬净中间体的合成与提纯方法。

背景技术

米卡芬净(Micafungin)是通过对Coleophoma empetri的天然产物进行改造，化学合成得到的新型棘白菌素类抗真菌药物；它对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热代念珠菌、克柔念珠菌和近平滑念珠菌有较好的抑制活性，对于曲霉也有良好的体外抑制活性，但对于新生隐球菌、镰刀菌、接合菌和白吉利毛孢子菌等无抑制活性。米卡芬净(Micafungin)由日本藤泽公司开发，于2002年12月在日本上市，商品名为Fungusrd，2005年3月通过美国FDA认证，目前仅被批准用于治疗食道念珠菌感染、骨髓移植及ADS患者中性粒细胞减少症的预防治疗。

米卡芬净前体化合物II:

米卡芬净前体化合物IV:

目前对于米卡芬净合成主要是采用碳二亚胺型缩合剂法对化合物1反应，如在CN103917531A、CN103145810B专利中有N，N'-二环己基碳二亚(DCC、EDCl)等，还有邻苯二甲酰丁辛酯(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)等，为了防止消旋还加入辅助试剂N-羟基苯并三唑酯(HOBt)。后处理纯化需要采用离子交换树脂以及柱层析方法进行后处理纯化。这些方法都有缺陷，所使用的试剂都比较昂贵，而且产生了较多的废溶剂，并且所得的产品纯度较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种米卡芬净中间体的合成与提纯方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种米卡芬净中间体的合成与提纯方法，包括以下步骤：

S1：化合物II在催化剂作用下与氯化亚砜进行酰氯化反应化学方程式为：

反应合格后，加入二氯甲烷和吡啶溶解降温待用；

S2：低温下，滴加化合物III与化合物IV进行缩合反应，反应的化学方程式为：

反应合格后，碳酸钠淬灭，分层，水相加入酒石酸调节pH值，乙酸乙酯萃取，有机相洗涤浓缩得到粗品；

S3：析晶：粗品和水搅拌，滴加氢氧化钠水溶液，调节pH，加入乙醇，析出固体，抽滤，烘干。烘干固体和水搅拌溶解，加入乙醇，二次析晶，过滤，烘干得到纯品米卡芬净中间体I。

优选的，所述步骤S1中使用的催化剂为吡啶、三乙胺和咪唑，更优选的为吡啶。

优选的，所述步骤S1中使用的溶剂为二氯甲烷或氯仿。

优选的，所述步骤S1中使用的滴加温度为20～25℃。

优选的，所述步骤S1中使用的吡啶的量与化合物II的量比例为0.02:1～0.03:1，氯化亚砜与化合物II摩尔比为1.25:1～1.3:1。

优选的，所述步骤S1中反应合格后使用的吡啶的量与化合物II的量比例为0.5:1～0.7:1，二氯甲烷的使用量与化合物II的量比例为15:1～14:1，温度为-15～-10℃。

优选的，所述步骤S2中反应的低温条件为-45～-40℃，滴加方式为喷雾滴加。

优选的，所述步骤S2中使用的化合物IV与化合物III摩尔比为1.1:1～1:1。

优选的，所述步骤S2中所用调节pH的试剂为酒石酸、扁桃酸和柠檬酸，优选为酒石酸，调节pH的范围为3～4。

优选的，所述步骤S1，S2中使用的浓缩条件为温度40～45℃，真空度≤-0.08Mpa。

优选的，所述步骤S3中调节pH的试剂为10％氢氧化钠水溶液，pH的范围为8～9。

优选的，所述步骤S3中所加入水的体积与粗品重量的比例为5:1～2:1，所加入的乙醇的体积与粗品重量的比例为10:1～8:1。

优选的，所述步骤S3中的烘干条件为温度25～30℃，真空度≤-0.09Mpa。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明主要是对化合物II上的羧酸采用酰氯进行活化，得到化合物III与化合物IV进行缩合，得到米卡芬净中间体，本方案避免采用昂贵试剂，并且能够减少废溶剂的产生；后通过溶析结晶的方式进行提纯，能够得到纯度较高的米卡芬净。

附图说明

图1是本发明制得的米卡芬净中间体的分子结构式；

图2是本发明的工艺流程图；

图3为实施例一的HPLC图谱；

图4为实施例二的HPLC图谱；