[发明专利]与原发性胆汁性胆管炎关联的白细胞介素21及其应用

说明书

本发明公开白细胞介素21（IL21）在制备检测或辅助检测、筛查或预测原发性胆汁性胆管炎(Primary Biliary Cholangitis,PBC)的产品中的应用。本发明还公开与原发性胆汁性胆管炎易感性显著相关的白细胞介素21的单核苷酸多态位点为：rs17005934、rs17005953、rs28517551、rs925550、rs60318098、rs1026157、rs6811183。本发明首次发现IL21的多个基因多态性位点与PBC的发生显著相关，可用于PBC发病风险预测的指标之一。

技术领域

本发明属于免疫学领域，具体涉及与原发性胆汁性胆管炎关联的白细胞介素21(IL21)及其应用。

背景技术

原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC)，旧称原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis)，是一种累及肝内胆管系统的慢性进展性自身免疫性疾病，主要表现为肝内小胆管进行性破坏伴门脉炎症性改变，最终导致纤维化及肝硬化。本病主要发生于中年以上女性，男性病例仅占10％。随着对PBC疾病认识的不断提高和诊断方法的建立，PBC的发病率和患病率在全球呈上升趋势。2003年，在上海地区对5011个健康体检者的(26-85岁)PBC特异性抗线粒体抗体(AMA)(PDC-E2)进行筛查，发现AMA阳性率高于0.16％，在中年女性中高于0.3％[5]。2006年，在广东地区对8126个成年人(18-83岁)的普查中发现AMA(PDC-E2)的阳性率高于0.05％，在中年女性中高于0.15％。最近在上海地区对19012个居民的AMA筛查结果发现0.40％的男性和0.94％的女性AMA阳性，其中25人(0.13％)患有PBC。随着我国人口老龄化的加剧，PBC在我国将迅速发展成一种较常见的疾病，在2025年可能达到20-30万患者，到2050年可能高达35-50万患者。

早期诊断和治疗是控制PBC疾病发展的最有效手段。目前对PBC的治疗缺少有效的办法，熊去氧胆酸是唯一对早期PBC患者(尤其是黄疸没有出现的患者)进行有效控制的药物，但无治愈作用，而挽救晚期PBC患者的唯一手段是实施肝脏移植。我国是病毒性肝炎高发的国家，PBC的临床症状与病毒性肝炎相似，PBC患者早期常被误诊为病毒性肝炎或药物性肝炎，严重影响了PBC患者的诊疗。因此，对PBC患者进行早期诊断和治疗，具有重要的社会意义。

PBC具有很强的遗传易感性，患者的第一代亲属的PBC发病率比一般人群高100倍。综合北美、欧洲和日本的报道，PBC的家族发病率为3.8-9％。2005年，一项在北美的大规模调查结果显示，PBC病人直系亲属发病的相对危险度(odds ratio)高达10.7。通过PBC患者的同卵双生子进行分析，发现其共同发病率达63％。我们团队在过去四年对国内PBC患者的调查中发现了3对同卵双生的PBC患者，三对患者的姐妹发病症状和发病时间都非常接近，结合国际已有数据，PBC患者的同卵双生子共同发病率高达72.7％。

自2009年以来，对白人PBC患者全基因组关联分析(GWAS)的一系列结果显示PBC具有很强的遗传易感性。以申请人为核心成员的北美PBC合作组采用GWAS和特定位点高密度基因多态性分析的方法，对北美PBC患者和对照人群进行队列分析，证实了PBC的遗传易感性与HLA-II类抗原、IL12A、IL12RB2、STAT4、IRF5、ch17q12-21、MMEL1和SPIB等位点密切相关，而且揭示了IL12信号传导通路和Toll-like受体(TLR)/TNF信号传导通路的异常可能导致PBC的发生。日本学者的小规模的GWAS研究也发现了TNFSF15位点与PBC密切相关。我国对PBC的遗传学研究已有一定的基础，国内的学者分别就HLA和CTLA4等基因位点与汉族PBC遗传易感性进行了初步研究。

我们启动并完成了对1122例汉族PBC样品的Illumina中华芯片扫描工作，结合4046例对照数据，进行了大规模的队列分析，在国际上首次发现并证实了IL21的基因位点达到了GWAS显著性，并首次发现IL21在PBC患者血液中异常高表达，其表达程度与肝脏组织纤维化程度呈正比。