[发明专利]P-糖蛋白抑制剂Gelucire44/14作为经口服的盐酸小檗碱吸收促进剂的应用

说明书

本发明公开了P‑糖蛋白抑制剂Gelucire44/14作为经口服的盐酸小檗碱吸收促进剂的应用。Gelucire44/14作为P‑糖蛋白抑制剂，能够抑制P‑糖蛋白药泵作用，从而增加难吸收药物盐酸小檗碱的吸收，提高其生物利用度；同时，毒性考察结果显示Gelucire44/14对口服吸收部位粘膜无明显损伤，由此可以推断，Gelucire44/14是安全的口服吸收促进剂，改善难吸收药物盐酸小檗碱口服生物利用度，可用于制备难吸收药物小檗科异喹啉类生物碱盐酸小檗碱口服给药制剂。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，涉及改善盐酸小檗碱口服生物利用度。

背景技术

口服给药是药物治疗中最常采用的给药方式，其因给药方式简单，不直接损伤皮肤或粘膜，顺应性好，容易被患者接受，药品生产成本低等优点而得到广泛关注。但是该给药方式容易受到药物溶解度、渗透性、肠道P-糖蛋白外排以及胃肠道环境等众多因素影响，导致药物生物利用度低，药效发挥受到影响。

盐酸小檗碱(berberine,BBR)作为广谱抗菌药在治疗肠道细菌感染性疾病方面已有悠久的历史。近年来研究者研究发现BBR具有广泛的药理活性，除了传统研究的抑菌、抗炎、抗病毒等药理作用外，在治疗糖尿病、心血管疾病、肿瘤方面也有很好的治疗作用：宁光等人研究发现，BBR能够显著改善Ⅱ型糖尿病合并血脂水平异常患者的血糖、血脂和胰岛素抵抗水平，对代谢综合征也有一定的治疗作用；赵海英等人研究发现BBR能够降低血压，可能的机理为通过阻断血管平滑肌α受体，舒张小动脉及静脉血管平滑肌从而降低血压；丁世豪等人研究表明BBR能有效降低室颤发生率、缩短室颤持续时间、延长存活时间，从而起到对抗快速型室性心律失常的作用；李健等人在BBR对CT26皮下移植瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞的影响研究中得出结论，BBR能够抑制肿瘤相关巨噬细胞的形成而发挥抗肿瘤作用，从而抑制皮下移植瘤生长。BBR在传统药理研究中不可取代的主导地位以及在治疗肿瘤、糖尿病、心脑血管系统疾病、消化系统疾病中表现出的显著的治疗效果受到广泛的关注而成为当前研究热点。另外，BBR具有疗效确切、价格低廉、副作用小等优点，因而新用途的开发具有巨大的市场潜力。但是由于较低的肠道吸收，使得BBR生物利用度低，临床应用受到限制。

近年来，为提高难吸收口服药物，如BBR的生物利用度，研究者提出了很多解决措施，例如开发新剂型或应用吸收促进剂等。而P-糖蛋白作为重要的口服药物吸收屏障，其抑制剂的研究和开发得到了国内外研究者的大量关注并取得了一定的成果：开发出三代抑制剂。第一代抑制剂多为P-糖蛋白底物，如环孢霉素、维拉帕米等，其缺点为专属性差，具有明显的药理活性，会产生较多的不良反应；第二代抑制剂为第一代抑制剂的同系物或其结构类似物，如右维拉帕米，其特点为毒性较低，但是具有抑制P450的作用，会影响其他药物的体内过程；第三代抑制剂如tariquidar(XR9576)，其特点为对P-糖蛋白选择性高，抑制作用较前两者强且不良反应少，但是其仍然可能与任何含有P-糖蛋白的组织或器官发生作用。为了克服上述缺点，越来越多的研究者致力于研究和开发具有抑制P-糖蛋白作用的药用辅料。筛选出药理活性极低、抑制作用强且毒副作用小的抑制剂，提高口服难吸收药物，如BBR的生物利用度仍然是当前亟待解决的问题。

Gelucire44/14，也称聚乙二醇-32甘油月桂酸酯，是一种饱和多糖分解的C8-C18甘油酯，含20％的单、双、三甘油酯，72％的聚乙二醇单、双脂肪酸酯和8％的游离聚乙二醇；目前已经报道的关于Gelucire44/14的用途包括：控释制剂的骨架材料或固体分散体的材料。未见到其可作为P-糖蛋白抑制剂用以提高难吸收药物BBR的生物利用度的报道。

发明内容

本发明的一个目的在于提供Gelucire44/14作为口服吸收促进剂用于改善难吸收药物口服生物利用度的应用，一方面提高了口服难吸收药物BBR的生物利用度，另一方面对吸收部位的粘膜毒性小，无药理活性，甚至不被吸收，安全性能高。

本发明的另一个目的在于提供Gelucire44/14作为P-糖蛋白抑制剂用于促进P-糖蛋白底物药物BBR的吸收的应用。