[发明专利]一种泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质及其制备方法

权利要求书

1.一种泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质，其特征在于：如以下通式所示：

其中：

R₁选自氢、烷基、带烷氧基的烷基；

R₂选自氢、烷基、带羟基的烷基、含有杂原子的烷基。

2.根据权利要求1所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质，其特征在于：通式中：

R₁选自氢、带烷氧基的烷基；

R₂选自氢、带羟基的烷基、含有杂原子的烷基。

3.根据权利要求2所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质，其特征在于：通式中：

R₁选自氢或者

R₂选自氢或者

其中：R₃为氢或者

4.根据权利要求3所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质，其特征在于：所述泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的结构如下所示：

5.一种权利要求1至4任一所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

在适宜的溶剂中，腺嘌呤在适宜的碱存在下，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生亲核取代反应得到膦酸酯中间体，再在适宜的酸存在下水解得到泰诺福韦的杂质，在适宜的缚酸剂存在下，与氯代烷发生亲核取代反应，得到泰诺福韦酯的杂质。

6.根据权利要求5所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：

所述腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量比为1:(2.5～5)；

所述腺嘌呤与溶剂的体积比为1:(7～15)；

所述腺嘌呤与适宜的碱的摩尔比为1:(1～1.5)；

所述腺嘌呤与适宜的酸的摩尔比为1:(15～20)；

所述泰诺福韦的杂质与溶剂的体积比为1:(6～15)；

所述泰诺福韦的杂质与氯代烷的摩尔比为1:(1～2)。

7.根据权利要求5所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：所述适宜的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺中的至少一种；

所述适宜的碱选自氨基钠、三苯甲基钠、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁中的至少一种；

所述适宜的酸选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、冰乙酸、盐酸、溴化氢、碘化氢中的至少一种；

所述缚酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑中的至少一种；

所述亲核取代反应的温度为40～100℃；

所述氯代烷为氯甲基异丙基碳酸酯。

8.一种权利要求1至4任一所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

在适宜的溶剂中，R-6-N-(2-羟基)丙基腺嘌呤在适宜的碱存在下，与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯发生亲核取代反应得到膦酸酯中间体，再在适宜的酸存在下水解得到泰诺福韦的杂质，在适宜的缚酸剂存在下，与氯代烷发生亲核取代反应，得到泰诺福韦酯的杂质。

9.根据权利要求8所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：

所述R-6-N-(2-羟基)丙基腺嘌呤与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的质量比为1:(3.3～5)；

所述R-6-N-(2-羟基)丙基腺嘌呤与溶剂的体积比为1:(7～15)；

所述R-6-N-(2-羟基)丙基腺嘌呤与适宜的碱的摩尔比为1:(2～3)；

所述R-6-N-(2-羟基)丙基腺嘌呤与适宜的酸的摩尔比为1:(30～40)；

所述泰诺福韦的杂质与溶剂的体积比为1:(6～15)；

所述泰诺福韦的杂质与氯代烷的摩尔比为1:(2～4)。

10.根据权利要求8所述的泰诺福韦或泰诺福韦酯的杂质的制备方法，其特征在于：所述适宜的溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜、六甲基磷酰胺中的至少一种；

所述适宜的碱选自氨基钠、三苯甲基钠、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁中的至少一种；

所述适宜的酸选自三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、冰乙酸、盐酸、溴化氢、碘化氢中的至少一种；

所述缚酸剂选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶、咪唑中的至少一种；

所述亲核取代反应的温度为40～100℃；

所述氯代烷为氯甲基异丙基碳酸酯。